Методический электронный файл

ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ РАЗВИТИЯ ФАР МАЦЕВТИЧЕСКОЙ ХИМИИ И ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ 1 Краткий исторический очерк развития фармацевтической химии Создание и развитие фармацевтической химии тесно связан ы с историей фармации . Фармация зародила сь в глубокой древности и оказала огромное влияние на формирование медицины , хи мии и других наук. История фармации представляет собой самос тоятельную дисциплину , которая изучается отдельно . Чтобы понять , как и почему зародилась фармацевтическая химия в нед рах фармаци и , как происходил процесс становления ее в самостоятельную науку , кратко рассмотрим отд ельные этапы развития фармации , начиная с периода иатрохимии. Период иатрохимии (XVI-XVII вв .). В эпоху Возро ждения на смену алхимии пришла иатрохимия (лечебн ая химия ). Ее основатель Парацельс (1493-1541) считал , что «не добыванию золота , а защите здоровья должна служить химия» . Сущн ость учения Парацельса основывалась на том , что организм человека представляет совокупност ь химических веществ и недостаток каког о -либо из них может вызвать заб олевание . Поэтому для исцеления Парацельс при менял химические соединения различных металлов (ртути , свинца , меди , железа , сурьмы , мышьяка и др .), а также извлечения из растений. Парацельс провел исследование действия на органи зм многих веществ минерального и растительного происхождения . Он усовершенствова л ряд приборов и аппаратов для выполнения анализа . Вот почему Парацельса по праву считают одним из основоположников фармацевти ческого анализа , а иатрохимию — периодом зарожден и я фармацевтической химии. Аптеки в XVI-XVII вв . были своеобразными цент рами по изучению химических веществ . В них получали и исследовали вещества минерального , растительного и животного происхождения . Зде сь был открыт целый ряд новых соединений , изучены св ойства и превращения разли чных металлов . Это позволило накопить ценные химические знания , совершенствовать химический эксперимент . За 100 лет развития иатрохимии на ука обогатилась большим количеством фактов , ч ем алхимия за 1000 лет. Период зарождения первы х химических теорий (ХУП-Х 1Х вв .). Для развития промышл енного производства в этот период необходимо было расширить рамки химических исследований за пределы иатрохимии . Это привело к созданию первых химических производств и к формированию химической науки. Вторая половина XVII в . — период зарожден ия первой химической теории — теории фло гистона . С ее помощью пытались доказать , ч то процессы горения и окисления сопровождаютс я выделением особого вещества — «флогистона» . Теорию флогистона создали И . Бехер (1635- 1 682) и Г . Шталь (1660-1734). Несмотря на н екоторые ошибочные положения , она несомненно была прогрессивной и способствовала развитию химической науки. В борьбе со сторонниками флогистонной теории возникла кислородная теория , которая я вилась могучим толчком в развитии химиче ской мысли . Наш великий соотечественник М.В . Ломоносов (1711-1765) одним из первых ученых в мире доказал несостоятельность теории флогистона . Несмотря на то что еще не был из вестен кислород , М.В . Ломоносов экспериментально показал в 1756 г., что в процессе горения и окисления происходит не разложение , а присоединение веществом «частиц» воздуха . Анало гичные результаты спустя 18 лет в 1774 г . получи л французский ученый А . Лавуазье. Кислород впервые выделил шведский ученый-ф армацевт К . Шееле ( 1742-1786), заслугой которого также было открытие хлора , глицерина , ряда органических кислот и других веществ. Вторая половина XVIII в . была периодом бурн ого развития химии . Большой вклад в прогре сс химической науки внесли фармацевты , которы ми сделан ряд з амечательных открытий , имеющих важное значение как для фармации , так и для химии . Так , французский фармацев т Л . Воклен (1763-1829) открыл новые элементы — хром , бериллий . Фармацевт Б . Куртуа (1777-1836) обнар ужил йод в морских водорослях . В 1807 г . ф ранцу з ский фармацевт Сеген выделил морфин из опия , а его соотечественники Пе льтье и Кавенту впервые получили из расти тельного сырья стрихнин , бруцин и другие а лкалоиды. Многое сделал для развития фармацевтическ ого анализа аптекарь Мор (1806-1879). Он впервые пр и менил бюретки , пипетки , аптечные весы , которые носят его имя. Т аким образом, фармацевтическая химия , зародившаяся в период иатрохимии в XVI в ., получила свое даль нейшее раз - гитие в\ VH - XVIII „в. 2 Развитие фармацевтической химии в России Истоки русс кой фарм ации . Возникновение фармации в России связано с широким развитием народной медицины и знахарства . До наших дней сохранились рукописные «лечебники» и «травники» . В них содержатся сведения о многочисленн ых ЛС растительного и животного мира . Перв ыми ячейками аптечного дела на Руси были зелейные лавки ( XIII - XV вв .). К этому же периоду с ледует отнести возникновение фармацевтического а нализа , так как появилась необходимость в проверке качества ЛС . Русские аптеки в XVI-XVII вв . являлись своеобразными лабораториями по изготовлению не только ЛВ , но и кисло т (серной и азотной ), квасцов , купоросов , очи стке серы и т.д . Следовательно , аптеки были местом зарождения фармацевтической химии. Идеи алхимиков были чужды России , здес ь сразу начало развиваться подлинное ремесло п о изготовлению ЛВ . Приготовлением и контролем качества ЛС в аптеках занимали сь алхимисты (термин «алхимист» не имеет н ичего общего с алхимией ). Подготовка кадров фармацевтов осуществлялась открытой в 1706 г . в Москве первой медици нской школой . Одной из спе циальных дис циплин в ней была фармацевтическая химия . Многие русские химики получили образование в этой школе. Подлинное развитие химической и фармацевт ической науки в России связано с именем М.В . Ломоносова . По инициативе М.В . Ломоносова в 1748 г . была со здана первая научная химическая лаборатория , а в 1755 г . открыт первый русский университет . Вместе с Академ ией наук это были центры русской науки , в том числе химической и фармацевтической . М.В . Ломоносову принадлежат замечательные сло ва о взаимоотношении химии и медици ны : «...Медик без довольного познания химии совершенен быть не может , и всех недостатк ов , всех излишеств и от них происходящих во врачебной науке поползновений ; дополнения , отвращения и исправления от одной почти химии уповать должно». Одним из многочисленных преемников М. В . Ломоносова был аптекарский ученик , а за тем крупный русский ученый Т.Е . Ловиц (1757-1804). О н впервые открыл адсорбционную способность уг ля и применил его для очистки воды , сп ирта , винной кислоты ; разработал способы получ е н ия абсолютного спирта , уксусной к ислоты , виноградного сахара . Среди многочисленных работ Т.Е . Ловица непосредственное отношение к фармацевтической химии имеет разработка микро - кристаллоскопического метода анализа (1798). Достойным преемником М.В . Ломоносо ва был крупнейший русский ученый-химик В.М . Сев ергин (1765-1826). Среди многочисленных его работ наиб ольшее значение для фармации имеют две кн иги , изданные в 1800 г .: «Способ испытывать чис тоту и неподложность химических произведений лекарственных» и «Спо с об испытывать минеральные воды» . Обе книги являются первы ми отечественными руководствами в области исс ледования и анализа ЛВ . Продолжая мысль М. В . Ломоносова , В.М . Севергин подчеркивает значен ие химии при оценке качества ЛС : «Без знания в химии испытание л екарств предпринимать не можно» . Автор глубоко науч но отбирает для исследования ЛВ только на иболее точные и доступные методы анализа . Предложенный В.М . Севергиным порядок и план исследования ЛВ мало изменился и используе тся сейчас при составлении Государс т венных фармакопей . В.М . Севергин создал научную основу не только фармацевтического , н о и химического анализа в нашей стране. «Энциклопедией фармацевтических знаний» по праву называют труды русского ученого А.П . Нелюбина (1785-1858). Он впервые сформулирова л н аучные основы фармации , выполнил ряд прикладн ых исследований в области фармацевтической хи мии ; усовершенствовал способы получения солей хинина , создал приборы для получения эфира и для испытания мышьяка . А.П . Нелюбин про вел широкие химические исследова н ия кавказских минеральных вод. До 40-х гг . XIX в . в России было нема ло ученых-химиков , внесших своими трудами боль шой вклад в развитие фармацевтической химии . Однако работали они разрозненно , почти н е существовало химических лабораторий , не был о оборудован ия и научных химических шк ол. Первые химические школы и создание нов ых химических теорий в России . Первые русс кие химические школы , основателями которых бы ли A.A. Воскресенский (1809-1880) и H.H. Зинин (1812-1880), сыграли важ ную роль в подготовке кадров , в созда нии лабораторий , оказали большое влияние на развитие химических наук , в том числе ф армацевтической химии . A.A. Воскресенский выполнил со своими учениками ряд исследований , имеющих непосредственное отношение к фармации . Ими выделен алкалоид теоброми н , проведены исследования химической структуры хинина . Выдающи мся открытием H.H. Зинина была классическая реак ция превращения ароматических нитросоединений в аминосоединения. Д.И . Менделеев писал , что A.A. Воскресенский и H.H. Зинин являются «основателями с амосто ятельного развития химических знаний в России » . Мировую известность принесли России их достойные преемники Д.И . Менделеев и А.М . Бу тлеров. Д.И . Менделеев (1834-1907) является создателем Перио дического закона и Периодической системы элем ентов . Огромно е значение Периодического за кона д ля всех химических наук общеизвест но , но он содержит и глубокий философский смысл , так как показывает , что все эле менты образуют единую , связанную общей законо мерностью систему . В своей многогранной научн ой деятельности Д .И . Менделеев уделял внимание и фармации . Еще в 1892 г . он писал о необходимости «устройства в России заводов и лабораторий д ля производства фармацевтических и гигиенических препаратов» с целью освобождения от импорта. Работы А.М . Бутлерова также способст вовали развитию фармацевтической химии . A . M . Бутлеро в (1828-1886) получил в 1859 г . гексаметилентетрамин , изуча я строение хинина , открыл хинолин . Он синт езировал сахаристые вещества из формальдегида . Однако мировую славу ему принесло создание (1861) теории строения органических соединений. Периодическая система элементов Д.И . Мендел еева и теория строения органических соединени й A . M . Б утлерова ока зали решающее влияние на развитие химической науки и ее связь с произв одством. Исследования в области химиотерапи и и химии природных веществ . В конце XIX в . в России были проведены широкие исследован ия природных веществ . Еще в 1880 г . задолго до работ польского ученого Функа русский врач Н.И . Лунин высказал предположение о наличии в пище кроме белка , жира , сахара «в е ществ , незаменимых для питания» . Он экспери ментальн о доказал существование эти х веществ , которые позже были названы вита минами. В 1890 г . в Казани была издана книга Е . Шацкого «Уч ение о растительных алкалоидах , глюкозидах и птомаинах» . В ней рассматриваютс я алк алоиды , известные к тому времени , в соотве тствии с их классификацией по производящим растениям . Описаны способы экстракции алкалоидо в из растительного сырья , в том числе аппарат , предложенный Е . Шацким. В 1897 г , в Петербурге была опубликована моногра фия К . Рябинина «Алкалоиды (Химик о-физиологические очерки )» . В введении автор указывает о насущной необходимости «иметь на русском языке такое сочинение об алкал оидах , которое при небольшом объеме давало бы точное , существенное и всестороннее поня тие об и х свойствах» . Монография и меет небольшое введение с описанием общих сведений о химических свойствах алкалоидов , а также разделы , в которых приведены су ммарные формулы , физические и химические свой ства , реактивы , используемые для идентификации , а также свед е ния о применении 28 алкалоидов. Химиотерапия возникла на рубеже XX в . в связи с бурным развитием медицины , биолог ии и химии. Свой вклад в ее разв итие внесли как отечественные , так и заруб ежные ученые . Один из создателей химиотерапии — русский врач Д.Л. Ром ановский . Он сформулировал в 1891 г . и подтвердил эксперимента льно основы этой науки , указав, что нужно искать «ве щество» , которое при введении в заболевший организм окажет наименьший вред последнему и вызовет наибольшее дес труктивное действие в патог енном агенте . Это определение сохранило с вое значение до наших дней. Широкие исследования в области применения красителей и элементорганических соединений в качестве лекарствен ных веществ были проведены немецким ученым П . Эрлихом (1854-1915) в конце XIX в . Им в первые предложен термин «хими отерапия» . На основе разработанной П . Эрлихом теории , названной принципом химической вариации , мно гие , в том числе русские (О.Ю . Магидс он , М.Я . Крафт , М.В . Рубцов , A . M . Григоров ский ), ученые создали большое число химиотерапевти ческих средств , обладающих противомалярийным действием. Создание сульфаниламидных препаратов , положивш ее начало новой эры в развитии химиотерап ии , связано с изучением азокрасителя пронтози ла , открытого в поисках Л В для лечени я бактериальных инфекций (Г . Д омагк ). Отк рытие пронтозила явилось подтверждением преемств енности научных исследований — от красителей к сульфаниламидам. Современная химиотерапия располагает огромным арсеналом ЛС , среди которых важнейшее мес то занимают антибиотики . Впервые открытый в 19 28 г . англичанином А . Флемингом антибиотик пенициллин явился родоначальником новых хими отерапевтических средств , эффективных в отношении возбудителей многих заболеваний. Работам А. Флеминга предшествовали исследования русск их ученых . В 1872 г . В.А . Манассе ин устан овил отсутствие бактери й в кулътуральной жидкости при выращивании зеленой плесени PГ©'65 nicillium glaucum). А.Г . П олотебнов экспериментально доказал , что очист ка от гноя и заживление раны происходят быстрее , если к ней приложить плесень . А нтибиотическ ое дейст вие плесени было подтвержден о в 1904 г . ветеринарным врачом М.Г . Тартаковск им в опытах с возбудителем куриной чумы. Исследование и производство антибиотиков привело к созданию целой отрасли науки и промышленности , совершило революцию в област и лека рственной терапии многих заболевани й. Таким образом , проведенные учеными России в конце XIX в . исследования в облас ти химиотерапии и хи мии природ ных веществ зал ожили основы получения новых эффективных ЛС в последующие годы. 3 Развитие фармацевтической химии в СССР Становление и развитие фармацевтической химии в СССР происходило в первые годы советской власти в тесной связи с химической наукой и про изводством . Сохранились созданные в России от ечественные школы химиков , которые оказали ог ромное влияние на раз витие фармацевтическ ой химии . Достаточно назвать крупные школы химиков-органиков А.Е . Фа ворского и Н.Д . Зелинс кого , исследователя химии терпенов С.С . Наметки на , создателя синтетического каучука C.B. Лебе дева, В, И . Вернадского и А.Е . Ферсмана — в области ге охимии , Н.С . Курнакова — в области физико-химичес ких методов исследовани я. Центром науки в стране является Академия наук СССР (ныне — Российская Академия наук — РАН ). Подобно другим прикладным наукам , фармацевтическая химия может развиваться только на осно ве фундаментальных теоретических исследований , которые велись в научно-исследовательских инст итутах химического и медико-биологичс - ского профиля АН СССР (РАН ) и АМН СССР (тепе рь РАМН ). Ученые академических институтов прин имают непосредственное участие и в создании новых ЛВ. Еще в 30-е г . в лабораториях А.Е. Чичибабина были проведены первые исследования в области химии природных Б АВ . Последующее развитие эти исследования нашли в трудах И.Л . Кнунянца . Он вместе с О.Ю . Магидсоном был создателем технологии про и шодства отечественного противомалярийного п репарата акрихина , позволившего освободить нашу страну от импорта противомалярийных средств. Важный вклад в развитие химии ЛС , имеющих гетероциклическую стр уктуру , внес H.A. Преображенский . Им совместно с сотруд никами разра ботаны и внедрены в прои зводство новые методы получения витаминов А , Е , РР , осуществлен синтез пилокарпина, проведены исследования коферментов , липидов и друг их БАВ. Большое влияние на развитие исследований в области химии гетероциклических сое динений и аминокислот оказал В.М . Родио нов . Он был одним из основателей отечественной промышленности тонкого органического синтеза и химико - фармацевтической промышленности Существенный вклад в развитие фармацевтической химии внесли исследования школы А.П. Орехова в области химии алкалоидов . Под его руководством разработаны методы выделения , очистки и о пределения химической структуры многих алкалоидо в , которые затем нашли применение в качестве ЛВ. По инициативе М.М. Шемякина создан Институт химии природных соединений . Здесь ведутся фундаментальные иссле дования в области хи мии антибиотиков, .пептидов, белков, нуклеотидов , липидов , ферментов , углеводов, стероидных гормо - - :-з На этой основе созданы новые Л В . В институте заложены теоретические основы новой нау ки — биоорганической химии. Тесные узы связывают Институт органической химии РАН с исследованиями в области фармацевтической химии . В годы Великой Отечественной войны здесь были созданы такие ЛС , как бальза м Шостаковского , фенамин , а позже проме - до л , поли винилпирролидон и др . Исследования , проведенные в институте в области химии ацетилена , позволили разработать новые способы синтеза витаминов А и Е , а реакции синтеза производных пиридина легли в основ у новых путей получения витамина Вб и его аналогов . Про в едены работы в области синтеза противотуберкулезных антибиотик ов и изучения механизма их действия. Широкое развитие получили исследования в области элементорганических соединений , проводим ые в лабораториях А.Н . Несмеянова , А.Е . Арбуз ова и Б.А . Арбузова , М. И . Кабачника , И. Л . Кнунянца . Эти исследования явились теоретич еской основой создания новых лекарственных пр епаратов , представляющих собой элементорганические соединения фтора , фосфора , железа и других элементов. Развитию фармацевтической химии в немалой ст епени способствовали также достижения отечественной медицинской и биологической на ук . Огромное влияние оказали работы школы великого русского физиолога И.П . Павлова , работ ы A. Н. Баха и A.B. Палладина в области биологической химии и т.д . В Институте биохимии и м . А.Н . Баха под руководством B. Н. Букина осуществлена разработка методов промышленного микробиологического синтеза витаминов В 12, Bis и др. Про водимые в институтах РАН фундаментальные иссл едования в области химии и биологии созда ют теоретическую основу для разработки н аправленного синтеза ЛВ. Ос обенно важны исследования в области молекуляр ной биологии , которая дает химическое истолко вание механизма биологических процессов , происход ящих в организме , в том числе под возд ействием JIB. Большой вкл ад в создание новых ЛВ вносят научно- исследовательские институты РАМН . Широкие синтети ческие и фармакологические исследования ведут институты РАН совместно с Институтом фарма кологии РАМН . Такое содружество позволило осу ществить разработку теоретических основ направле нн о го синтеза ряда ЛВ . Ученые х имики-синтетики (Н.В . Хромов-Борисов , Н.К . Кочетков ), микробиологи (З.В . Ермольева , Г.Ф . Гаузе и др .), фармакологи (С.В . Аничков , В.В . Закусов , М. Д . Машковский , Г.Н . Першин и др .) создали оригинальные ЛВ. На основе фундаментальн ых исследований в области химических и медико-биологических наук развивалась в нашей стране и ст ала самостоятельной отраслью фармацевтическая хи мия . Уже в первые годы советской власти были созданы научно-исследовательские институты фармацевтического профи л я. В 1920 г . в Москве был открыт Научно-ис следовательский химико-фармацевтический институт , кото рый в 1937 г . переименован во ВНИХФИ им . С . Орджоникидзе . Несколько позже такие институт ы (НИХФИ ) созданы в Харькове (1920), Тбилиси (1932), Л енинграде (1930). В 70-е гг . образован НИХФИ в Новокузнецке для оказания научно-технической помощи химико-фармацевтическим предприятиям Сибири. ВНИХФИ вЂ” один из крупнейших научных центров в области синтеза новых ЛС . С илами ученых этого института была решена йодная проблема в нашей стране (О.Ю . М агидсон , А.Г . Байчиков и др .), разработаны сп особы получения оригинальных противомалярийных п репаратов , сульфаниламидов (О.Ю . Магидсон , М.В . Ру бцов и др .), противотуберкулезных средств (С.И . Сергиевская ), мышьякорганических препарато в (Г.А . Кирхгоф , М.Я . Крафт и др .), стер оидных гормональных препаратов (В.И . Максимов , H.H. Суворов и др .), проведены крупные исследовани я в области химии алкалоидов (А.П . Орехов ). Сейчас этот институт носит название «Центр химии лекарственных средст⻠— В Н ИХФИ им . С . Орджоникидзе . Здесь сосредот очены высококвалифицированные научные кадры , осущ ествляющие создание и внедрение в практику работы химико-фармацевтических предприятий новых ЛВ в Российской Федерации. В Харьковском научно-исследовательском химико-ф а рмацевтическом институте (ХНИХФИ ) ведутся исследования в области создания новых ЛС из растений , содержащих алкалоиды и гликозиды , совершенствуются и разрабатываются технологичес кие процессы производства различных ГЛС (ампу лированных растворов , таблеток , а э розоле й и др .). Затем институт был переименован во Всесоюзный научно-исследовательский институт химии и технологии лекарственных средств (В НИИХТЛС ). В настоящее время ВНИИХТЛС преобразо ван в Государственный научный центр лекарстве нных средств (ГНЦЛС ) Госу д арственного комитета Украины по химической , нефтехимической промышленности и медицинским препаратам (Гос химпром Украины ). Значительные исследования синтетических и природных веществ различной химической структуры проводятся в Институте фармакохимии в Гр узи и (Тбилиси ), Институте химии растительных веществ в Узбекистане (Ташкент ), Институте органического синтеза АН Латвии , Институте тонкой органической химии в Армении (Ереван ) и др . Созданные в бывших союзных респуб ликах СССР , они продолжают работать в стра н а х СНГ. В 2000 г . исполнилось 70 лет Всероссийскому институту лекарственных и ароматических растений (ВИЛАР ), он передан сейчас в структуру Российской Академии сельскохозяйственных наук , зд есь решаются проблемы изучения лекарственной флоры и создания из ЛРС новых ЛС . На основе исследования растительного сырья в институте было разработано более 100 ЛС . Из них зарегистрировано в МЗ РФ и внедр ено в медицинскую практику 71 ЛС в виде 94 ЛФ . Среди них индивидуальные ЛВ или сумма веществ , лекарственные сборы , отде л ьные растения . Созданные ЛС относятся к ра зличным фармакотерапевтическим группам , в т.ч . обладающие сердечно-сосудистым , нейротропным , противов ирусным , противовоспалительным , антибакт ериальным , ранозаживляющим , бронхолитическим действием , регу ляторы функци и ЖКТ и мочеполовой сферы , иммуномодуляторы . Актуальным направлением в деятельности ВИЛАРа является разработка биологич ески активных добавок (БАД ) на основе раст ительного сырья , обладающих общеукрепляющим и мягким тонизирующим действием. На базе института осуществляется опыт но-промышленное производство ЛС из ЛРС , исслед ованного в лабораториях института. В результате объединения института и опытного завода создано НПО «ВИЛР». Открытая в 1928 г . в Москве Центральная аптечная научно-исследовательская лаборатор ия (ЦАНИЛ ) в 1944 г . реорга низована в Центральный аптечный научно-исследовательский институт (ЦАНИИ ). В 1976 г . ЦАНИИ переименован во ВНИИФ вЂ” Всесоюзный научно-исследовательский институт фармации , затем — в Научно-исследовательский институт фармации Минист ерства здравоохранения Ро ссийской Федерации. Уже в первые годы после создания в нашей стране фармацевтических научных учрежд ений и учебных заведений систе матические исследования в области фармацевтического анали за начали проводить во ВНИХФИ (А.К . Руженцев а и др .). в ДАНИИ (Н.И. Горяинова , Б.А . Клячкина и др .). Большой вклад в разрабо тку методов анализа ЛВ внесли П.Л . Сенов и его многочисленные ученики , разработавшие новые способы химического контроля ЛФ. H.A. Валяшко является пионером в области спектрофото метрических исследований ЛВ , которы е продолжил В. И. Близнюков. Я.А. Фиалков посвятил свои работы изучению химических методов ан ализа ЛВ . Все эти исследования получили св ое дальнейшее развитие на кафедрах фармацевтич еской химии Московской медицинской академ ии , С.-Петербургской химик о -фармацевтической академии , Пя тигорской , Пермской фармацевтических академий , а также других фармацевтических факультетов меди цинских университетов и академий. Для улучшения контроля качества лекарств в 1976 г . был создан Государс твенный научно -исследовательский и нститут по стандартизации и контролю лекарственных средств (ГНИИСКЛС ). Институт осуществляет фундаментальные и прик ладные исследования по проблеме «Стандартизация лекарственных средств» , в том числе разра ботку стандартных образцов (СО ) и нормативной документации (НД ) на Л С, разработку методов контро ля качества и изучен ие физико-химичес ких и био логических свойств Л В . В 1999 г. ГНИИСКЛС был реорганизован в два НИИ : Институт контроля ка чества ле карственных средств и Институт стандартизации лекарственных средств . Оба они вошли в состав Государственного науч ного центра экспертизы и контро ля лекарственных средств. Большая работа в области создания и исследования ЛВ на основе синтеза новых органических соединений проводится в науч но-исследовательских институтах , изучающих анти биотики (ВНИИА — в Москве и НИИ антиб иотиков и ферментных препаратов — в С.-Пе тербурге ), в созданном в 1936 г . Всесоюзном нау чно-исследовательском витаминном институте (ВНИВИ ) и других отраслевых научно-иссле д овател ьских учреждениях МЗ РФ. Актуальность проблемы создания и исследов ания новых ЛС привлекла к ее решению Московский , С.-Петербургский , Ростовский и другие университеты нашей страны , химико-технологические , научно-исследовательские институты и учебные з аведения . Особенно эффективными оказались проводимые в этом направлении исследования в Российском химико - технологическом университете и м . Д.И . Менделеева и в Институте тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова. Решением проблемы создания ЛС занимаю тся научно-исследовательские учреждения РАМН : Институт биологичес кой и медицинской химии , 11 И И по изысканию новых антибиотиков , НИИ фармакологии , Институт питания , Институт виру сологии и др . Исследования ЛС проводятся в таких крупных медицинских научных ц ен трах , как ВНИЦ биологически активных веществ и ВНЦ по безопасности биологически актив ных веществ , ВНИЦ профилактической медицины . В сероссийские онкологический и кардиологический ц ентры РАМН. Столь большое число НИИ , занимающихся решением данной проблемы, свидетельствует пр ежде всего о ее актуально сти и важности для здравоохранения . Различие профиля указанных научных учреждений подтверждает сложность пр облемы создания и исследования ЛС , необходимо сть проведения широких фундаментальных и прик ладных работ в различных областях химии , физики , медицины , фармации. 4 Становление и развити е контрольно-аналитической службы в России Служба контр оля качества Л С в России имеет более чем 200-летнюю историю , которая неразрывно с вязана со становлением всей системы управ ления фармацевтической деятельностью . В те чение этих лет в России все положения , касающиеся контроля качества ЛС , имели зако нодательно закрепленную силу и утверждались в ысшими органами государственной власти . В пер вой половине XVT 1 в . был создан Аптекарски й приказ , который осуществлял в числе прочи х задач контроль за качеством изготовления Л С в аптеках . В 1784 г . Указом Сената было введено требование обязательной экспертиз ы новых Л С . Сенат выдавал разрешения на их реализацию . Дальнейшее развитие система о беспечения качества Л С в Р оссии получила с изданием первого Аптекарског о Устава 1789 г ., 8 из 23 параграфов которого были посвящены вопросам контроля качества ЛС . Этим же Уставом впервые в России был утвержден реестр разрешенных к применению Л С. Реестр в дальнейшем ежегодно перес матривался Министерством внутренних дел , в ве дении которого находилось фармацевтическое закон одательство. В становлении государственного контроля к ачества Л С в России важную роль сыграло закон одательное принятие Сенатом в 1807 г. заключения о специфическом характере фармацевтической де ятельности . Суть его состояла в том, что торговля лекарствами отличается от всех прочих видов торговли и должна находиться под ближайшим надзором правительства. Во втором издании Аптекарского Устава (1836 г .) требования к условиям обеспечения качества ЛС были расширены и направлены на соблюдение условий правильного хранения ЛС в аптеках. В 1892 г . вопросы контроля качества Л С включены в Устав врачебный. В нем закреплялась обязательность представлен™ данн ых о составе нового ЛС Медицинскому Совет у , который оценивал его эффективность и ус танавливал область применения . Уставом были о пределены критерии разрешения к медицинскому применению новых ЛС : оригинальность , преимущество по эффективности действия. В конце XIX — начале XX в. в России в свя зи с расширением промышленного производства Л С были разработаны и ут в– 'a6 верждены «Правила об условиях , порядке разрешения и обустройстве фабрик , лабораторий и особых отделений химических заводов для изготовления сложны х фармацевтических препаратов» , В них регламентированы требования к условиям производства ЛС. Они во многом сходны с современными требованиями , предъявляемыми при лицензировании. Качество ввозимых зарубежных ЛС контролировалось в соотве тствии с «Правилами для пропуска заграничных ле карств». которые также во многом напоминают современные требовани я . При разрешении ввоза Л С допускалось и\ боасекие от химического и сследования в том случае , если заявитель представлял акт химического анализа ввозимого ЛС выполн енного таким русским или иностранным учреждением , компетентность которого признана М едицинским Сове том . В случае изменения до зы и вида ЛФ требовалось новое ходатайств о с описанием состава и технологии получе ния и с приложением анализа , произведенного компе тентной лабораторией. Таким образо м , система государственного контроля качества лекарств в России имела четкую законодательн ую основу и была ориентирована прежде все го на надзор за соблюдением условий изгот овления и контроля качества лекарств. В связи с из менением социально-экономических условий в России после 1917 г . п роизошла полная реорганизация системы аптечной службы и государственного контроля качества лекарств . В первые годы советской власти (декабрь 1918 г .) было подписано постановление Н ародного Ко миссариата здравоохранения РСФСР «О национализированных аптеках , аптечных предпр иятиях , об организации управления ими и ор ганах , их снабжающих» . Общее руководство аптеч ной служ бой страны , включая надзорные и к онтрольные функции , возлагалось этим постановле нием на Фармацевтический отдел Наркомздра ва (НКЗ ). В начале 1919 г . на Первом Всероссийском съезде фармацевтических подотделов медико-санитарн ых отделов област ных и уездных Советов рабоч их , крестьянских и красноармейских депутатов были определены задачи ап течной службы страны . В соответствии с ними была введ ена в аптеках должность контролера проверки правильности изготовления Л С ассистентами . Организация контрольно-аналитической службы апте чных управлений началась с создания в 1923 г. контрольно -аналитичес ких лабораторий в Москве , Ленинграде , Свердловске , а затем и в других городах . Продажа отечествен ных и зарубежных Л С допускалась только после п редварительного химического анализа в контрольно- аналитических ла боратория х. Выход в свет в 1926 г . первой совет ской фармакопеи создал н еобходимую научную основу организации конт роля качества лекарств . Начиная с 1929 г . КАнЛ вменено в обязанность проведение выборочного контроля качества ЛС , изготовленных в аптеках. Большое внимание улучшению контрольно-аналитической службы было уделено на проведенном в 1926 г . Всероссийском фармацевтическом совещании . На нем обсуждались итоги работы по соз данию государственной системы лекарственного обс луживания населения . В 1926-1927 гг . было завершено формирование системы аптечног о дела в СССР утверждением устава , прав и обяз анностей аптекоуправлений при отделах здравоохра нения . В 1930-1935 гг . созданы респуб ликанские аптечные управления в РСФСР и па Украине , а затем и в других союзных республик ах . Координацию их д еятельности осущес твляла Аптечная инспекция , созданная в 1936 г . при НКЗ. Большое внимание уделялось контролю качес тва лекарств в процессе их производства н а предприятиях химико-фармацевтической промышленности . Согласно утвержденной приказом ВСНХ СССР от 24.12.25 г . № 224 «И нструкции о порядке открытия заводов и лабораторий для произво дства фармацевтических препаратов» управляющий и владельцы предприятия должны были нести ответственность , в т.ч . уголовную , за доброкачес твенность выпускаемых Л С и за соответств ие их требовани я м действующих в СССР фармакоией и другой НД. В 30-е гг . обеспечение качества Л С промышленного изготовления возлагалось на отде лы технического контроля (ОТ К ) и контроль ные лаборатории предприятий . Несмотря на прин имаемые меры , на проведенном Аптечной инсп екцией НКЗ СССР в 1938 г . совещании по улучшению качества ЛС указывалось на нед опустимо высокий уровень брака Л С как промышленного (до 7,1% серий ), так и аптечного (до 27,6%) изготовления. Осн овными причинами брака Л С промышленного производства были : отс ут ствие должного контроля за качеством ЛС ; н есоблюдение требований технологических про цессов про изводства ; антисанитария в содержании помещений , аппаратуры , тары ; недоброкачественное сырье и небрежное отношение к его хранению ; недоста точное количество и ка чество профилактиче ских мероприятий ; крайне неблагоприятные условия для работы контрольных лабораторий и ОТК заводов . Характерно , что ряд этих недоста тков имеет место и на современных ХФЗ и для их устранения требуется неуклонное соблюдение Правил GMP. В по следующие годы (1936-1940) аптечные упр авления усиливают внимание к контролю качеств а лекарств . Во всех областных центрах были созданы КАнЛ в соответствии с приказом НКЗ СССР от 3 марта 1939 г . К концу 1937 г . в стране их имелось 188. Это дало возможно сть расширить сферу деятельности КАнЛ и проводить выборочную ежемесячную копт - ро льную проверку лекарств , приготовленных в апт еках . В 1938 г . по решению НКЗ в аптеках начинают создаваться контрольно-аналитические каби неты и столы . К началу 1941 г . в стране им е лось 295 КАнЛ и 1133 контрольно-аналитич еских кабинетов и столов . Наряду с увеличе нием числа подразделений контрольно-аналитической службы в стране большое внимание уделялось улучшению качества их работы . КАнЛ к этому времени стали организационно-методиче с кими центрами контрольно-аналитической службы . Были определены виды внутриаптечного контро ля качества ЛС , которые совершенствуются и не теряют своего значения в настоящее время. Учитывая высокий процент брака , НКЗ СС СР пересмотрел задачи и методы работы ко нтрольно-аналитической службы . В 1939 г . НКЗ СССР утвердил «Инструкцию о внутриаптечном контроле» , предусматривающую профилактический , опро сный, органолептический, физический и, по мере надобности , качественный химический анализы . Управление хи мико -фармаце втической промышленности обязало предприятия при отправке товаров прила гать копии анализов с заключением ОТК зав одов . В 1939 г. НКЗ утвердил положение о КАн Л , контрольно-аналитических кабинетах при аптеках , инструкцию по оценке качества ЛС, изго тавливаемых в аптеках . В результате приня тых мер уже в 1940 г . удельный вес неудовлетворительно приготовленных лекарств снизился до 1%, Война нанесла огромный урон здравоохранен ию и аптечной системе страны . Было уничтож ено большое число аптек , аналитических лабора тор ий и других аптечных учреждений , вд вое сократилось число фармацевтов . Огромные з адачи стоили перед аптечными работниками по восстановлению системы бесперебойного обслужива ния населения лекарствами. В 1945 г . Аптечная инспекция была реоргани зована в Главное аптечное управление (ГАП У ) Наркомздрава СССР . Несмотря на трудности послевоенного периода , уже к 1946 г . число а птек превысило довоенный уровень , было восста новлено большинство разрушенных КАнЛ . Увеличившее ся в годы Великой Отечественной войны кол ичество фарманевтичес - ких фабрик при аптечных управлениях обусловило необходимость совершенствования системы контроля качества выпу скаемых ими ЛС , В связи с этим было пересмотрено положение об ОТК на этих предприятиях , в котором конкретизированы функции и значит е льно расширены права ОТК. В 1951 г . ГАПУ Минздрава СССР обязало КАнЛ контролировать качество всех Л С , пос тупающих на аптечные склады , независимо от наличия результатов заводского анализа . Через 5 лет был введен дифференцированный режим контроля качества Л С , который был не сколько изменен в 1963 г . Он предусматривал о бязательный посерийный контроль всех новых ЛС , поступающих на аптечные склады от предпр иятий , в течение двух лет с момента ос воения их промышленного выпуска ; ядовитых Л С , растворов в ампулах и флаконах для инъекций , остальные проверялись выборочн о . Введение данного порядка способствовало ак тивизации работы КАнЛ по контролю качества ЛС промышленного производства. Вопросы контроля качества Л С всегда находились и находятся в центре внимания деяте льности правительства страны . До 1962 г . в Советском Союзе государственный контрол ь качества Л С был возложен на Инспек цию по контролю за качеством медицинской продукции (Инспекция ), которая являлась подразделен ием Управления лекарственных средств и медиц и нской техники с инспекцией по качеству МЗ СССР . Инспекция осуществляла конт роль за качеством медицинской продукции , выпу скаемой отечественными предприятиями , а также получаемой по импорту и отправляемой по э кспорту . Постановлением Совета Министров СССР от 14.05.62 г . № 438 Инспекция была реорган изована в Государственную инспекцию по контро лю за качеством лекарственных средств и и зделий медицинской техники МЗ СССР , которой были подчинены Государственный научно-исследовател ьский институт стандартизации и конт р оля лекарственных средств (ГНИИСКЛС ) и КАнЛ аптечных управлений. Просуществовавшая почти 30 лет (до начала 90-х гг .) государственная система контроля кач ества ЛС осуществлялась на общесоюзном (предв арительный и последующий контроль ), региональном (на аптеч ных базах ), территориальном — республиканском , краевом , областном (на аптечных складах ) и учрежденческом (в аптеках ) уров нях . Система была ведомственного характера , фу нкционировала в условиях централизованного распр еделения ЛС и предусматривала контроль и х качества на всех этапах . Все синтетические ЛВ , антибиотики , витамины и пр епараты из животного и растительного сырья , выпускаемые промышленными предприятиями любых ведомств , подлежали государственному контролю кач ества в ГНИИСКЛС. Следующий этап государств енного контро ля качества ЛС осуществлялся на аптечных складах (базах ). Утвержденная приказом МЗ СССР от 28.12.84 г . № 1475 Инструкция определяла порядок контроля , согласно которому при поступлении на склад предписывалось проведение тщательно го осмотра внеш н его вида Л С , упаковки и маркировки выборочно от каждой поступившей серии. Контроль качества импортных ЛС отличался от порядка контроля качества отечественных Л С . Предварительный контроль проходили п оступившие на центральные базы ГАПУ МЗ СС СР первые три с ерии впервые закупленны х ЛС . Объем последующего контроля дифференцир овался по группам ЛС (по всем показателям НД , на стерильность и пирогенность выборо чно ). При поступлении на аптечные склады о т транзитных баз импортные ЛС подлежали п осерийной проверке вн е шнего вида , п риведенного в НД. Контрольно-аналитические лаборатории осуществляли контроль качества ЛС , изготовляемых в апт еках , аптечных пунктах 1 группы , выпускаемых фар мацевтическими фабриками и поступающих на апт ечные склады от промышленных предприятий, а также организационно-методическое руководство деятельностью аптечных учреждений и предприяти й в части контроля качества ЛС . Поскольку значительное количество ЛС в тот период изготавливалось в аптеках , была разработана и введена система внутриаптечного к он троля качества Л С , охватывающая все стадии процесса изготовления Л С и включающая как предупредительные мероприятия , так и различные виды контроля (письменны й , органолептический , опросный , физический , химичес кий и др .). Проверка качества ЛС в апте ках осу щ ествлялась провизорами-аналитиками аптек и КАнЛ и регламентировалась приказ ом Минздрава СССР от 30.04.85 г . № 582. Вопросы контроля качества лекарств с к аждым годом приобретают все большее значение . Они всегда находились и находятся в центр е внимания деятел ьности аптечных учрежден ий . По состоянию на 1 января 1990 г , в системе «Союзфарма - ция» функционировшю 277 КАнЛ . Они осуществляли общее руководство контролем качества ЛС , которые поступали на 270 аптечных складов (баз ) от отечественных предприятий и по имп орту , а также изготавливались 78 фармацевтическими фабриками и более чем 30 000 апте ками страны . В этих лабораториях работало 2100 сп ециалистов , в том числе 94 ,3% провизоров . Кроме того , в аптеках страны имелось около 9500 аналити ческих кабинетов и более 2 3 000 контрольно-аналитич еских столов, В них контролировали качество лек арственных средств 14 300 провизоров . А всего в анали тической службе заняты более 19% провизоров от общего их числа . Сеть контрольно-а налитических лабораторий была размещена по ад минис тративно -территор иальному признаку . В СССР существовали республиканские , областные и город ские лаборатории , а также лаборатории на аптечных складах и фармацевтических фабриках . Бол ьшинство из них сохранилось как в России , так и в странах ближнего зарубежья. Таким образом , к началу 90-х гг. в России сформирована принципиально новая система государственного управления качеством Л С , призванная обеспечивать эффективность и бе зопасность ЛС в условиях рыночных отношений. Правовые основы этой системы были затем ещ е отрегулированы в Федеральном зако не «О лекарственных средствах». В последующие до конца XX в . годы , про йдя длительный путь развития , претерпев неодн ократные изменения, в Рос сии сложилась и дейс твует единая многоуровневая служба контроля к ачества Л С . В ц елях совершенствования системы ре гистрации и усиления контроля з а качеством отечественных и импортных Л С в Российской Федерации была создана контрольн о-разрешительная система обеспечения качества ЛС , утвержденная приказом Минздрава России от 02.09.93 г . № 211. Контролирующие функции выполняются на региональном уровне 165 территориальными КАн Л и центрами кон - т роля качества лекарственных средств (ЦККЛ ). 5 Основные этапы поиска лекарственных веществ Поиск новых БАВ связан с огромной наукоемкостью работ , длите льностью разработки технологии производства , слож ностью медико -биологических испытаний и требует больших затрат. Разработка нового ЛВ включает следующие стадии. 1. Замысе л создания нового ЛВ . Он возникает обычно в результате совместной работы ученых дв ух спец иальностей : фармакологов и химиков-с интетиков . Уже на этой стадии осуществляется предварительный отбор синтезированных со единений, которые , по мнению специалистов , могут быть потенциально биологически активными вещес твами. 2. Синтез предварительно отобранных структур . На э той стадии также осуществляется отбор , в р езультате которого ве щества, отличающиеся нес табильностью , невозможностью или чрезмерной трудо емкостью синтеза , дороговизной исход ных веще ств и т.д ., не подвергаются дальнейшему исс ледованию. 3. Фармак ол огический скрининг и доклинические испы тания . Основной этап , во время которого от сеиваются непер спективн ые вещества , синтезированные на предыдущем этапе. 4. Клиническая проверка . Ее выполняют только для перспек тивных БАВ , которые прошли все этапы фарма кологич е ского скрининга. 5. Разраб отка технологии производства нового ЛВ и наиболее рациональной ЛФ. 6. Подгот овка нормативной документации , включающей способы контроля качества как самого ЛВ , так и его ЛФ. 7. Внедре ние ЛВ в промышленное производство и отра ботка всех стад ий его получения в заводских условиях. Все эти этапы поиска и освоения производства нового ЛВ тесно связаны между собой . Ка ждый новый ЛП является итогом с овместной работы химиков-специалистов в области синтеза и анализа , а также биологов , био химиков , техно логов . фармакологов и клиници стов . Нередко в этой работе участвует неск олько научных учреждений различного профиля. Испытания биологической активности химических соединений последовательно ведутся на самых разных уровнях : молеку лярном, клеточном , субкле точ ном , на уровне тканей и органов животных , а также целостного организма . Новый ЛП должен обязательно иметь преимущества перед существующими и выдерживать необходимые требования в отношении токсичности , канцерог енности , тератогенности и других показателей б е звредности . Все испытания выполняют на подопытных животных. Важную роль в доклиническом изучении п отенциальных ЛВ занимают биофармацевтические исс ледования . Последние д ают возможность установить механизм воздействия ЛВ на организм , рекоменд овать рациональн ые ЛФ и схемы их п риме нения в клинике . Терапевтическая ценно сть нового ЛВ окончательно оценивается в процессе клинических испытаний . Про водятся они в клиниках и научно-исследовательских инс титутах медицинского профиля . По результатам клинических испытаний делается заключение о целесообразности применения ЛП в медицинской практике . На ЛП , прошедший клинические испытания, готовится регламент производства , отражающи й технологию проведения и аналитический контр оль каждой ста дии получения ЛВ и ЛФ . К роме того , ра зрабатывается ФС (ФСП ) на субстанцию — конечный продукт производства. Предпосылками для создания нового ЛВ я вляются накопленные теоретические и эмпирические представления о ха рактере связи между структурой , физическими свойствами и фармакологич еской активн остью химических соединений . Современные исследователи , говоря о существо вании связи «структура — активность» , понима ют под структурой ком плекс физических и х имических свойств , обусловленных строением молеку лы изучаемого соединения. 6 Связь между химическо й структурой , свойствами веществ и их действием на организм Установление зависимости между химическим строением и д ействием вещества на организм имеет огромное значение в широко м биологическом плане . Решен ие этой проблемы позволило бы осуществлять целенапр авленный синтез Л В , об ладающих заданным фармакологическим действием . Идея о наличии связи между химической структу рой органических соеди нений и их биологической активностью была впервые высказана еще в 1869 г . Однако , несмотря на более чем веко вой труд уч еных многих поколений , к настоящему времени удалось установить лишь некоторые закономерности. На много численных примерах показано , что ненасыщенные соединения более фармакологически активны , чем насы щенные . Введение галогенов усиливает фармак ологическую ак тивность алифатических и ар оматических соединений , причем как активность , так и токсичность зависят от числа ато мов галогена . Хлор - и бромпроизводные оказываю т нарко тическое дей ствие и снижают кровяное давление . Йодпроизводные менее активны , но и меют более выраженное антисеп тическое действие. Влияние кислорода находится в зависимости от функциональной группы , в состав которой он входит . Введение в мо лекулу в ещества спиртового гидроксила , альдегидной и кетогрупп повышает фармакологический эффект . Карб оксильн ая группа снижает активность и то ксичность («облагораживает» действие ) и улучшает растворимость . Это относится как к алифатическим, так и к ароматическим соедин ениям . Большое влияние на активность и ток сичность органических со единений оказывает проце сс аци лирования . Он может привести к полному изменению фармакологической активности я токсичности исходных спиртов , аминов , фенолов. Введение нитрогруппы в молекулу приводит к усилению влияния на продолговатый мозг . Алифатические сложные эфиры азотной кислоты и нитропроизводные оказывают сосу дорасширяющее действие . Наличие в молекуле ам иногруп пы резко повышает токсичность . Соединения типа аммиака раздражают нервные центры и гладкую мускулатуру , вызыва ет спазмы и судороги . Присоединение метильных груп п к атому азо та дает различные эфф екты . При введении их в моле - о.ту амми ака или при алкилировании атомов водорода в аминогруппе , гидроксильной , карбоксильной гру ппировках происходит почти всегда снижение фи зиологической активности или выраженное ее из менение . Существ у ет значительное различ ие между влиянием этильной и метильной гр упп , введенных в молекулу. Введение в молекулу алифатических радикал ов , разветвление их цепей приводит к измен ениям в действии веществ на организм . Длин а цепи алифатического радикала , вводимого в молекулу , — один из важных факторов , влияющих на активность и токсичность вещ еств . Обычно нарастание эффекта происходит пр и удлинении алифатической цепи до шести а томов углерода. Значительно меньше исследован вопрос о направленности и силе действия веще ств , содержащих две (или более ) функциональные группы . Некоторые данные по этому вопросу получены на примере ароматических соединений . Токсичность анилина заметно снижается при введении фенольного гидроксила . Например , и-аминофе нол и особенно его производ н ые менее токсичны , чем анилин . В значительной мере уменьшается токсичность анилина при вве дении карбоксильной группы. о- и и-Аминобензойные кислоты не имеют ядовитых свойств анилин а . Здесь сказывается «облагораживающее» влияние карбоксильной группы . Значит ельно снижается токсичность анилина в результате ацетилирова ния. Большое значение имеет установление связи между фармакологической активностью и стерео химией молекул органических соединений . На пр имере ряда гетероциклических соединений установл ено , что фар макологический эффект зависит как от самой гетероциклической системы , т ак и от относительной ориентации в ней различных заместителей . Замена атома углерода в ароматической или гетероциклической систем е на гетероатомы , увеличение числа звеньев цикла , удлин е ние или разветвление алифатической цепи , присоединенной к гетероцикл ической системе , вызывают стереохимичес - кие и зменения в молекуле . Последние могут привести к появлению геометрических , оптических и других изомеров , которые в свою очередь вы зывают измен е ние фармакологического де йствия. Исследованиями последних лет установлено наличие взаимосвязи между пространственной струк турой веществ , их растворимостью в воде и в липидах , оптической активностью , с одно й стороны , и биологическим действием — с другой . На пример , такие простые вещест ва , как двухатомные фенолы , отличаются по своей токсичности . Наименее токсичен из них мета - изомер (резорцин ). Биологическое дей ствие зависит от цис-транс-изомерш , трео-эритро- изоме рии , оптической изомерии. Оптические изомеры , обладая одинаковым химическим строением и физическими свойствами , исключая лишь направление вращения плоскост и поляризованного луча , имеют разную биологич ескую активность , причем иногда даже противоп оложную . Чаще всего один из энантиомеров , называемый эут о мером , имеет выраженную фармакологическую активность одного вида , а другой энантиомер — дистомер — неактив ен . В качестве примеров можно привести ЛВ , имеющие в молекуле асимметрический атом углерода . Более высокой биологической активностью обладают левовра щ ающие изомеры (ги осциамин — в 40 раз , адреналин — в 17 ра з , тироксин в 4 раза активнее правовращающих антиподов ), В других случаях (стероиды , антиб иотики ) активнее правовращающие изомеры , значитель но реже (камфора ) оптическая изомерия не в лияет на фармако л огическую активность. Нередко наблюдается одновременное воздействие различных типов изомерии на фармакологически й эффект . Так , из нескольких изомеров пило карпина наибольшим фармакологическим эффектом об ладает правовращающий цис- изомер , а у левомице тина акт ивен только левовращающий ТЗ-трео- и зомер. Химическая структура молекулы является да леко не единственным фактором , влияющим на фармакологическую активность БАВ . Даже если выбрана оптимальная химическая структура , важно , чтобы ЛВ могло быть перенесено к мес т у действия и поставлено в условия , необходимые для взаимодействия с биологическим субстратом . Для этой цели нужно , чтобы оно обладало комплексом физических и химич еских свойств , обеспечивающих распределение вещес тва в организме. Биологическая активность да нного соеди нения , или , точнее , биологический ответ организ ма на это соединение , зависит от суммы очень большого числа факторов : проницаемости вещества через липидный слой , транспорта , пр оцессов адсорбции , ионизации , комплексообразования , метаболизма и др. Физические или химические свойства вещест ва являются функцией его химического строения . Вместе с тем механизм первичной фармакол огической реакции сводится к взаимодействию м ежду клеткой и молекулой ЛВ. Биологический ответ организма на ЛВ пр ежде всего завис ит от такого физическо го свойства , как растворимость . Растворимость обусловливает распределение вещества в организме и во многом определяет фармакокинетические свойства ЛВ . Растворимость оказывает существ енное влияние на проникновение ЛВ из кише чника в кр о вь , т.е . на такие процессы , как всасывание , фильтрация , диффузия и др. Не менее важное значение имеет растворимость ЛВ в липидах . Наряду с растворимостью с ущественную роль играет коэффициент распределени я ЛВ между водой и липидами . Этот факт ор обусловливае т проникновение ЛВ через мембраны к клеткам тканей. Влияние растворимости и коэффициента ра спределения обусловлено двумя возможными путями проникновения молекул Л В в клетки . Один из них — проникновение молекул водо растворимых веществ и ионов через субмикр оскопические (диаметром О ,7-1 нм ) заполненные водой поры , пронизывающие протоплазму . Второй путь — растворение ЛВ в липидах , кот орые входят в состав протоплазмы , особенно ее поверхностного слоя . По этому пути о существляется транспорт ЛВ , нерастворимых в в о де , но растворимых в липидах. По современным пре дставлениям , фармакологическая активность многих ЛВ в значительной степени обусловлена блокиро ванием функции ионных каналов в биомембранах . В грубом приближении взаимодействие молекул ы ЛВ с каналом биомембран ы может б ыть представлено как перенос его молекулы (или ее части ) из водной среды в орг аническую фазу . Последнюю представляет собой канальная система. Представлени я о ионных каналах как молекулярных мишен ях для ЛВ , а также относительной гидрофобн ости внутр енней полости ионных каналов по сравнению с окружающей полярной средой позволяют коррелировать соотношение «структура-а ктивность» для данного класса органических мо лекул . Это дает возмож - - :<<г.ь предсказать эф фективность данной группы соединений и вести направленный синтез БАВ , а также исследовать их вли - -.морганизм. Скорость всасывания Л В зависит также от рН среды . Изменяя рН среды при пероральном введении Л С , можно уве личивать или уменьшать число недиссоциированных молекул и таким образом усиливать и ли ослаблять процесс проникновения ЛВ в клетку. М олекулярная масса является одним из факторов , влияющих на фармакологическую акти вность . Полимеры в за висимости от молекулярно й массы нередко настолько меняют свое фар макологическое действие , что оно станови тс я про тивоположным действию исходных мономеров. При установлении зависимости между физико- химическими характеристиками и биологической акт ивностью важное значение имеют параметры , опр еделяющие фармакодинамичсские свойства ЛВ . К их числу относятся те , кото рые обуслов ливают его движение в межклеточной жидкости и проникновение через мембраны (липофильност ь , гидрофобность , растворимость ). Все они прямо или косвенно зависят в растворах от такой фундаментальной характеристики , как поверхн остное натяжение. Сущес т венное влияние поверхностного натяжения обусловлено тем , что оно имеет своей осно вой некомпенсированное взаимодействи е между молекулами жидкости , образующими ее поверхностный и ближайший к нему слой. Необ ходимо отметить , что каждый из рассмотренных факторо в сам по себе не является определяющим в фармакологическом действии ЛВ . Они находятся во взаимосвязи между собой и в зависимости от химической структуры и других параметров . Установление такой с вязи в той или иной группе органических соединений требует ко л оссальной рабо ты , связанной с синтезом и исследованием ф армакологического действия многих сотен и тыс яч соединений . В каждой из групп химически х соединений существует определенная взаимосвязь между химическим строением , свойствами и фармакологическим дейс т вием . Многообразие факторов , влияющих на фармакологический эффе кт , усложняет процесс изыскания новых Л В . Тем не менее современные методы исследов ания позволили определить предпосылки решения этой важной проблемы. 7 Предпосылки создания новых лекарственных веществ Изыскание но вых ЛВ осуществляют различными путями . Ведущи м направлением являются исследования в област и модификации структуры известных природных Б АВ . Одним из классических примеров этого н аправления может служить создание целого ряда синтетически х местно-анестезирующих средств производных яа /м-аминобензойной кислоты (анесте зин , новокаин , дикаин ) на основе глубокого исследования химической структуры природного алк алоида — кокаина . Таким путем были синтез ированы оригинальные Л С , имеющие гетероцикл и ческую структуру . Примером может с лужить ряд антимикробных средств производных 5-нитрофурана , «родоначальником» которых был фурац илин . Проведение этих и аналогичных исследова ний базировалось на предварительном установлении связи : химическая структура — св о йство — активность. За последние годы в этом направлении стали наблюдаться некоторые тенденции , котор ые носят характер общих закономерностей . Так , например , при создании Л В , механизм действия которых обусловлен их взаимодействием с биохимическими рецептор ами , важным явл яется неизменность в молекуле расстояний межд у реакционными центрами , которые отвечают за взаимодействие с активными участками рецепто ров . Задача исследователя состоит в том , ч тобы , варьируя химической структурой молекулы и ее пространствен н ыми характеристикам и , сохранить указанные расстояния и тем са мым усилить реакционную способность этих цент ров. Наряду с исследованием зависимости между химической структурой и фармакологическим де йствием немаловажное значение имеет и изучени е метаболизма Л В в организме . Метабо лизм определяет такие важные свойства Л В , как токсичность , побочные эффекты , продолжите льность действия . Метаболизму подвергается подавл яющее большинство ЛВ . Как правило , они ина ктивируются , значительно реже происходит их а ктивация и ли изменение характера дейс твия. Возможность создания Л В , не образующих метаболитов , малоперспективна , так как практи чески все ксе нобиотики изменяются в орга низме . Поэтому при конструировании наиболее р еальным является получение так называемых «мя гких» Л В , т.е . структурных аналогов уже изве стных ЛС с предсказуемым метаболическим п ревращением, в результате которого образуются н етоксичные метаболиты. Одним из направлений поиска новых Л В является химическая модификация уже изве стных лекарств и получение пр о - л е карств . Это создает большие потенциальные воз можности в усилении активности , снятии побочн ых явлений , повышении стабильности Л С . Вп ервые на это указал в 1958 г . Альберт , кот орый ввел специальный термин «лекарства-предшеств енники» (пролекарства ). К н им отнесены ЛВ , проявляющие фармакологическую активность после того , как они были подвергнуты в организме химическим или метаболическим (фермен тативным ) превращениям . Исследования таких веществ — активных метаболитов — дают возможно сть создавать новые Л В. Главное усло вие при этом — необходимость оптимальной скорости превращения предшественника в активны й метаболит и проявление достаточной фармакол огической активности . Установлены некоторые закон омерности , которые используются в осуществлении этой цели . Пр и создании новых Л В чаще всего требуется повысить активнос ть , иногда же , наоборот , целесообразно замедлит ь абсорбцию лекарственного вещества (сульфанилами ды ). В ряде случаев , например при создании противоопухолевых средств , необходимо , чтобы ЛВ действовал о только по отношению к нужному органу или ткани . Пролонгирования действия можно добиться , если лекарство-предш ественник будет кумулироваться в жировой ткан и . Для увеличения продолжительности действия применяют также этерификацию (спиртов и кисло т ). Алкиль н ые эфиры спиртов устойчив ы к действию кислот и щелочей . Иногда превращение в эфиры значительно изменяет физи ко-химические и биофармацевтические свойства (пени циллины ). Одним из способов получения лекарств-предш ественников является присоединение к активной форме группы носителя через различные формы связи (ионная , ковалентная , комплексная , в одородная ). Носителем может быть сахароза (серд ечные гликозиды ). Хорошим носителем является п ировиноградная кислота , так как это физиологи ческий компонент , и ее освобожд е ние безвредно для организма. Создаются «контейнерные» ЛС с использован ием , например , макроциклидов . При этом известны е ЛВ соединяют с ио - нофорными фрагментами , которые способствуют проникновению через би ологические мембраны . Так синтезированы «контейне рны е» препараты феназепама . Большой интере с проявляется к пептидам , позволяющим получит ь лекарства - предшественники , включающие фрагменты аминокислот. Установлен ряд признаков , позволяющих пред сказать возможность появления у данного вещес тва активного метабол ита . Например , большая активность Л В при пероральном введении , чем при парентеральном , отсутствие исходного вещества в организме во время проявления действия и др . Можно также предсказать наличие фармакологической активности у метабол ита , например , если о н ее проявляе т при любом пути введения в организм. Ряд лекарств-предшественников проявляют фармак ологическое действие до того , как метаболизир уются, и после этого . Это послужило основой д ля создания лекарств-предшественников , которые , поп адая в организм , п оследовательно проявляют вначале один , а затем другой фармакологически й эффект. Свои особенности имеет процесс конструиро вания ЛВ в том случае , когда механизм действия связан с их участием в метаболиз ме путем изменения или блокады ферментативных процессов. При этом , варьируя химической структурой , стремятся сохранить общий объем молекулы , чтобы обеспечить возможность ее взаимодействия с ферментами . В таких случая х меняют характер распределения электронной п лотности в молекуле , реакционную способность отдел ь ных ее участков , вводят или удаляют реакционные центры , необходимые для нормального течения процессов биохимических пр евращений , и т.д . Таким образом , исследование метаболитов и лекарств-предшественников — один из перспек тивных путей со здания новых ЛВ. Ва жнейшим современным направлением пои ска новых ЛВ является исследование эндогенных физиологически активных соединений , т.е . вещес тв , синтезируемых организмом и принимающих уч астие в осуществлении процесса жизнедеятельности . Одним из первых таких веществ ст а л открытый в 1895 г . гормон адреналин . В настоящее время выделено и идентифицировано большое число эндогенных соединений , предста вляющих по химической структуре амины , аминок ислоты , пептиды , глюкопротеиды , пурины . Они влия ют на регуляцию нервных процессов, метабо лизма , иммунные реакции , рост тканей и дру гие жизненные функции . Исследование этих соед инений имеет очень большое теоретическое и прикладное значение для различных областей медицинской , химической , фармацевтической науки. С точки зрения поиска новых ЛС эндогенные соединения представляют интерес в тех случаях , когда проявляют выраженную спе цифическую фармакологическую активность . Учитывая «родство» по отношению к организму , они не вызывают аллергических реакций , а токсич ность , как правило , минимальна. Изучение э ндогенных физиологически активных соединений отк рывает широкий простор для синтеза аналогов , которые обладают улучшенными или измененным и свойствами , более высокой эффективностью , из бирательностью , специфичностью и т.д. Ниже приведены некоторые примеры прим енения эндогенных соединений и их синтетическ их аналогов в качестве Л В , а также перспективы создания новых ЛС. 1. Исследован ие биосинтеза и физиологических функций адрен алина привело к открытию его предшественников в организме — норадреналина и д о фамина . Последующее изучение ряда биогенных в еществ — ацетилхолина , аминалона и других эндогенных веществ аминокислот (аспарагиновой , глутаминовой , метионина ) — пополнило арсенал большой группой психотропных средств и ноотро пных Л В (пирацетам ). 2. Высокоэфф ективными ЛС являются эндогенные вещества стероидной и белково-пептидной природы : инсул ин , гормоны гипофиза , кора надпочечников , гипот аламус , щитовидная железа , половые гормоны и другие , а также их полусинтетические и синтетические аналоги. 3. Новой группой ф изиологически активных эндогенных соединений являются простагландины , на основе которых уже созданы эффективные препараты (динопрост , простенон и др .), применяемые в гинекологической практике . Последующее изучение простагландинов показало их широкие возмо ж ности для лечения целого ряда других заболеваний (сердечно-сосудистых , легочных , желудочно-кишечных ). 4. Исследован ные в последние годы эндогенные ферменты ( протеолитические , фибринолитические ) оказались пер спективными для создания на их ос нове ЛС для лечения сердечно-сосудистых , легочных , нервных и других заболеваний, 5. Новым вкладом в исследование эндогенных веществ явилось открытие в 70-х гг . энкефаминов и эн дорфинов, пред ставляющих собой нейропептиды и обладающих анальгетической , снотворной , нейролептич еской, антидепрессивной и другой активностью. 6. Проведенны е в последние годы исследования эндогенных иммунорегулирующих факторов привели к созданию Л В , модулирующих иммунные процессы . Иммуностимулирующей , противовирусной и противоопухолевой активностью обладают интерфероны, получаемые из донорской к рови . Большие перспективы в создании новых Л В имеет использование пептидных биорегуляторов — цит омедииов. Из тимуса (вилочков ой железы ) получены препараты — иммуностимуляторы : тимозин, тактивин, тималин . а из костн ого мозга — [ -активип. Число открываемых эндогенных физиологически активных соединений растет с каждым днем благодаря усилиям у че ных различных отр аслей науки . Расширяются сведения о спектре их возможной лек арственной активности. В настоящее время привл екли к себе внимание вырабатываемые различными о рганами и тканями факторы роста , являющиеся ве ществами белковой или глико протеиновой природы . Так, например , изучаются в качестве потенциальных лекарственных средств фактор некротизации опухолей , фактор роста нервн ых клеток и др. 8 Эмпирический и направ ленный поиск лекарственных веществ Сложность со здания новых высокоэффективных ЛВ обусловлена многообразием факторов , влияющих на фармакологи ческий эффект . Поиск БАВ состоит из двух основных этапов : химического синтеза и установления фармакологической активности получ енного соединения . Для каждого из этих эта пов требуется перебор множества вариаций хими ческой структуры прототипа , положенного в осн ову поиска . Такая стратегия поиска связана с большой затратой времени , ре а кт ивов , растворителей и труда , но в конечном счете малоэффективна. Возможны два направления в создании новых ле карственных веществ : направленный поиск и эмп ирический поиск. Направленный поиск заключается в теоретич еском предсказании биологической активност и вещества на основе исследования ее связи с химической структурой . Поиск ведется с широким использованием методов математического мо делирования и заложенных в ЭВМ банков данных об известных БАВ . Однако современный уровень развития науки не по зволяет по ка прогнозировать создание новых Л В за счет направленной модификации структур веществ . Слишком слож н ым является характер связи между химической структурой и биологической активностью . Наши знания физиологичес ких и патологических процессов , молекулярных механ из мов действия тех или иных функциональных групп еще недостаточны для теоретически обосн ованного прогнозирования терапевтической ценности синтезируемых соединений . Иными словами , пока еще не создана общая теория направленного поиска новых Л В. Эмпирический поиск осуществляется класси ческим методом проб и ошибок . Исходя из эмпирически установленных закономерностей о вл иянии тех или иных функциональных групп н а биологическую активность , осуществляют синтез ряда соединений . Затем проводят предварительные испы т ания , отбирают наиболее актив ные вещества , которые подвергают всестороннему фармакологическому исследованию. Эмпирический поиск новых ЛС имеет мног овековую историю . Еще в глубокой древности были открыты лечебные свойства ряда минера лов и растений . Начиная со второй пол овины ХГХ в . в связи с развитием синте тической химии эмпирическим путем были устано влены сосудорасширяющие свойства амилнитрита , сно творное действие хлоралгидрата , противовоспалительная активность кислоты салициловой , антисептические свойства серебра нитрата и раствор а формальдегида и др . С каждым годом р асширялось число синтетических ЛВ . Этот проце сс происходил не только за счет синтеза новых соединений , но и создания на их основе химической модификации структуры молеку л природных и синтетиче с ких вещест в , фармакологическая активность которых была установлена ранее. Принцип модификации молекул используется и в настоящее время как один из путей создания новых Л В , в том числе полус интетических аналогов антибиотиков , гормонов , прот ивоопухолевых , с ердечно-сосудистых и других средств . Конечно , техника проведения эмпирическ ого поиска в наши дни стала значительно более совершенной . Оценка эффективности проводи тся не только субъективно , используются много численные современные тесты , метод скрининга и д р угие методы , позволяющие обслед овать большое число синтезированных соединений . Однако применение и этих современных метод ов поиска новых Л В не является доста точно результативным . Обычно он приводит к созданию БАВ , являющихся аналогами в извест ных фармако л огических группах . Новые оригинальные Л В обнаруживаются при этом очень редко. К числу эмпирических методов поиска но вых Л В относится метод скрининга (отсеива ние ) биологически активных соединений из огро много числа синтезируемых или получаемых из природно го сырья химических веществ. Одним из современных вариантов скрини нга является м н о г о п а р а м с т р и ч е с к и й функциональный метод , которы й позволяе т одновременно регистрировать на животных пок азатели функционального состояния различных орга нов и систем (регистрация артериального д авления , температуры , дыхания , сердечного ритма и т.д .). На этой основе осуществляются ди фференциация и классификация испытуемых соединен ий , исключаются непригодные для использования в качестве будущих Л В. Сейчас в ряд е крупных научных л абораторий скрининг осуществляется по 60-80 параметра м с использованием современных физико-химических и биологических методов испытаний , результат ы которых обрабатываются на ЭВМ . Результаты обработки ЭВМ выдает в такой форме , кот орая мо ж ет помочь исследователю на йти полезные закономерности и разработать нов ые подходы к созданию ЛВ. Однако с каждым годом число синтезируе мых веществ все более возрастает . Подвергнуть их скринингу с использованием биологических экспериментов на животных малоэ ффективно и экономически невыгодно . Поэтому разрабатыв аются пути совершенствования скрининга на осн ове использования не только физических , физик о-химических , биофизических , биохимических , но и вычислительных методов . В результате созданы новые варианты пр и менения скрининга , позволяющие отобрать из огромного потока синтезированных веществ те , которые могут п роявить биологическую активность и должны быт ь испытаны на животных . Так , например , мето д расчетного скрини нга позволяет не толь ко осуществлять отсев м а лоперспективны х соединений , но и на основании изучения математической зависимости между химической структурой и биологическим действием дать рек омендации для направленного синтеза БАВ. ЛВ , созданные в результате направленной трансформации природных соедине ний , относят к лекарственным сред ствам первого поколения . Им на смену приходят лекарственные вещес тва второго поколения , полученные в резул ьтате направленного скрининга , причем стратегия поиска новых Л В основана на знании молекулярных механизмов действия химических соединений , а также возникновения , развития и коррекции патологических состояний . ЛВ перв ого и второго поколений созданы эмпирическим путем . Обобщение и развитие результатов эмпирического подхода послужи ли основой для разработки будущих теорий н аправленного поиска Л В. Третье поколение — это рациональное с оздание структуры Л В с учетом гидрофильн о-гидрофобных , электронных , пространственных , биохимиче ских и фармакокинетических факторов . Лекарственны е вещества четвертого поколения получены на основ е математического прогнозирования и х химической структуры с использованием накоп ленного лэсенала данных о функциональной зави симости биологической активности от химической структуры . Таким образом , тоисходил последовате льный переход от эмпирического к нап р авленному поиску ЛВ. По прогнозу зарубежных экономистов , в предстоящее десятилетие резко возрастет число новых Л С , создаваемых в ре - - ~ьтате с тратегии направленного скрининга активных ингред иентов , причем имеется в виду широкое испо льзование для цели ЭВМ , т.е . речь идет о конструировании лекарств. 9 Вычислительные и инфо рмационные методы конструирования лекарств Для установл ения корреляций между структурой вещества и его фармакологической активностью все шире используют математические и кибернетические мет оды . Это привело к созданию путей направленного поиска Л — конструирования лекарств . Процесс конструирования состоит из двух этапов : предположения о существовании перспективных биологически активных химических с оединений и отсеивания из них бесперспектив н ых с помощью математических метод ов прогнозирования . Затем осуществляют проверку биологической активности перспективных веществ (доклинические испытания ). Вычислительные методы используют для конс труирования лекарств в двух направлениях : для поиска наиболе е активного вещества в заданном ряду и для выявления биологичес ки активных веществ среди ранее не изучав шихся групп соединений. Для установлений связей между биологическ ими свойствами молекул и их химической ст руктурой предложены различные математические м одели . Биологическое действие согласно эти м моделям является аддитивной суммой вкладов различных факторов : где С вЂ” концентрация вещества , вызывающего биологический эффект ; X, — параметры , характеризующие физико- химические свойства этого вещества ; а , — к оэффициенты , устанавливаемые методами регресс ионного анализа. Из большого числа методов , применяемых для конструирования лекарств , наиболее часто используют регрессионный анализ , методы теории распознавания образов , дискриминантный анализ. Регрессионный ав а лиз. Математический метод , ос нованный на предположении , что между биологическими параметрами и физико-химическими свойствами существует линейная зависимость . Одним из вариантов регрессионного анализа , наиболее часто п рименяемым для установления соотношени я с труктуры и биологической активности, является полуэм - пирический метод Ханша . Другой вариант— мн огопараметрическая регрессионная модель— дает возмож ность коррелировать вклад введения или измене ния положения заместителя в молекуле на биологический эффект. Об ласть применения рег рессионного анализа в основном ограничена рам ками какого-то одного ряда соединений. Методы теории распоз навания образов. Сущность ме тодов заключается в установлении правила , поз воляющего относить объекты к соответствующему классу . Исх одную информацию получают , ис пользуя представительный набор объектов различны х классов . В задаче распознавания образами являются виды биологической активности , объекта ми — химические соединения , а их описание м — различные способы представления информац ии о структуре и физико-химических с войствах соединений . Методы распознавания образов позволяют определять , какие из свойств ис следуемых объектов являются общими . Когда эти соотношения установлены , с их помощью мож но предсказать свойства объектов , которые не в ходили в исходную группу данных . Преимущество этих методов заключается в возможности предсказания активности значительно различающихся классов соединений и включения в общий массив исследования неактивных соедин ений . Это позволяет на основании небольшой в ы борки объектов получить характерис тики , присущие всему классу исследуемых вещес тв. Дискриминантный анализ. Метод позволяет относить испытуемые вещества к той или иной фар макологической группе на основании обработки результатов большого числа количественных ис пытаний . Одновременно с помощью дискрими - нантных функций оценивается до 30-40 тестов , а расчеты ведутся на ЭВМ. Помимо выполнения рассмотренных вычислительны х функций , одним из направлений использования ЭВМ является со здание «банка» данных , т.е . исполь зование информационных технологий . В таком банке накапливаются и хранятся сведения о химическом строении и биологическом действии нескольких тысяч различных веществ. Они опр еделенным образом классифициров аны и позволяют с помощью ЭВМ оценивать вновь синтез ированные соединения . Новые сведе ния систематически пополняют банк . Проведение массовых испытаний с помощью банка данных экономит значительное количество времени и средств, так как выполнение биологических испытаний осуществляется для малого числа о тобранн ых потенциальных БАВ. Наличие банка данных , накопленных в ЭВМ , позволяет создать инф ормационно-поисковую систему . Она дает возможность проводить так называемый информационный анализ химического соединения на основе использован ия той обширной информации , ко торая за ложена в банке д анных . Чем больше информации будет находиться в нем , тем достовер нее будет прогнозирование биологической активности. Очень важно провести точное и полное индексирование информац ии, занесенной в информацион но-поисковую систему . Поэто му создаются спе циальные информационно-поисковые тезаурусы — словари , в которых систематизиров аны термины , отражающие биологическую активность химических соединений , и связь между этим и терминами. Статистическая обработка большой информации , накопленной в банке данных с помощью ЭВМ , позволяет прогнозировать биологическую активность синтезированных соединений . Применяя п ростой логический алгоритм , исследователь осущест вляет отбор , оценку и использование для пр огноза структурных признаков биологической актив н ости химичес ких соединений . По этим признакам можн о провести направленный синтез новых соединен ий , обладающих заданным спектром фармакологическо го действия , т.е . оптимизированный процесс поис ка новых ЛВ. В последние годы для прогнозирования биологической а ктивности химических соединений используют систему Ин тернет . Разработана Интернет-версия п рограммы PASS , обеспечивающая с помощью имеюще йся базы данных возмож ность получения по с труктурной формуле химического соединения прогно за спектра биологической актив ности , включ а ющего более 700 фармакологических эффектов и м еханизмов действия. Разработан и отлажен сервер прогноза би ологической активности химических соединений . При входе на сайт програм мы PASS пользователь может получить информацию о п рограмме и выполн ить прогноз спектра б иологической активности интересующего его вещест ва . Для этого он посылает на прогноз с труктуру молекулы и принимает результаты прог ноза. Из сырья животного происхождения получают индивидуальные вещества — гормональные препараты . К этом у виду сырья относят органы , ткани , железы убойного скота . Продуцентами антибиотическ их веществ являются микроорганизмы . Они стали источниками получения ценнейших ЛП вЂ” ан тибиотиков. Большие перспективы имеет использование г идробионтов (морских организмов ) для получени я ЛВ . Гидробионты оказались носителями азотсо держащих , алифатических веществ , галогенсодержащих соединений ароматического ряда (производных бен зола ), гетероциклических производных , содержащих ге тероатом азота , полиеновых кислот , терпеноидов и д р. Одной из общих тенденций развития хими ко-фармацевтической промышленности в стране был переход от выделения индивидуальных ЛВ из труднодоступного растительного и другого сыр ья к осуществлению их полного синтеза . Уже в 30-х гг . осуществлен промышленный си нтез пилокарпина , в последующие годы — кофеина , теофиллина , теобромина , затем левом ицетина , эфедрина , атропина , гоматропина и др.

Приложенные файлы


Добавить комментарий