Методический файл

2 ВСТУП Промислове виробництво передбачає серій ний масовий випуск готових лікарських препаратів за стандартними проп исами. В основу фармацевтичного виробництва пок ладено широке використання машин, апаратів, потокових механізованих і а втоматизованих ліній. Особливістю виробництва ліків є профіліз ація його в межах галузі, тобто створення спеціалізованих підприємств з випуску обмеженої кількості типів продукції. Так, ФК «Здоров'я» (Харків) с пеціалізується на таблетованих та ін'єкційних препаратах; «Галичфарм» ( Львів) випускає мазі, таблетки; на інших хіміко-фармацевтичних підприємс твах виготовляють м'які лікарські форми й т. д. Спеціалізація підприємств дозволяє скон центрувати увагу на розробці і впровадженні у виробництво новітніх дос ягнень науки і практики та удосконалювати якість продукції. Виробництво готових лікарських засобів у всьому світі постійно розвивається і щорічно зростає більш як на 10 %. Щоро ку на світовий ринок надходить від 35 до 61 нових препаратів. Це забезпечуєт ься великими витратами на науково-дослідні й дослідно-конструкторські роботи — у середньому вони складають 12,6— 19,2 % від вартості продукції, що ви пускається. Розвиток фармацевтичної промисловості с тимулюється такими заходами держави та фірм: · державним фінансуванням адміністративних з аходів з на дання медичної допомоги населенню (у США во ни дорівнюють 12 % валового національного продукту); · створенням великих фір м, які поєднують виробництво і на укові дослідження; організацією спільних підприємс тв з іншими ф ірмами різних країн; · випуском високоефекти вни х препаратів, необхідних для лі кування захворювань, що існують на даний момент; · створенням значного ас ортименту суворо стандартизованих допоміжних речовин; · наявністю мобільної ма ши нобудівної промисловості, що ви пускає сучасне високопродуктивне устаткування; · проведенням соціальни х досліджень та інформуванням про нові препарати лікарів і споживачів. ГЛАВ А 1. УМОВИ ПРОМИСЛОВОГО ВИПУСКУ ЛІКАРСЬКИХ ПРЕПАРАТІВ Для безперебійного випуску фармацевтичн ої продукції необхідні певні умови: 1. Високий попит на дану проду кцію, що забезпечує рента бельність виробн ицтва. 2. Тривалий термін зберігання вихідних речовин і кінце вого продукт у. Це обумовлено тим, що сировина і допоміжні речовини включаються у виробни цтво не відразу, кінцевий продукт надхо дить до споживача теж через певний час. Крім того, н а складі гот ової продукції необхідно мати запас лікарських препаратів для безперебійного зад оволення попиту на них. Під час зберігання препарат не повинен втрачати т ерапевтичні властивості. Цю про блему вирішують за допомогою ст абілізації, ліофілізації, мікро капсулювання, нанесення захи сних оболонок, використання спе ціальних видів упаковки та інших методів. 3. Для випуску однорідної про дукції проводять стандартиза цію вихідно ї сировини і кінцевого продукту, що забезпечує їх відповідність нормати вно-техніч ній документації. У фармацевтич ній промисловості існує по кілька стандартів на той же самий вид лікарської форми, що містить н еобхідний компонент у різних до зах для індивідуального застосування. В иробництво ліків може бути : великосерійним (на хіміко-фар мацевтичних заводах, фармацевт ичних фірмах і фабриках) і дрібносерійним (лікарняні, міжлікарняні та ін ші типи аптек). У проміжному становищі може перебувати ви робництво лікарських препаратів на малих підприємствах. Дрібносерійне виробництво характеризується тим, що випуск однойменної продукц ії на ньому систематично повторюється (через місяць, квартал). Роботи вед уться за планом з урахуванням складності препаратів, що виготовляються, у спеціальних приміщеннях, де устаткування має групове розташування. Дл я дрібно-серійного виробництва лікарських препаратів характерна велик а різноманітність номенклатури продукції, багатокомпонентність склад у, широке використання аптечних заготовок, номенклатура яких базується на вивченні часто повторюваних прописів. Готова продукція має обмежени й термін зберігання. Великосерійне виробництво ліків характеризується високою механізацією техно логічних процесів, оснащеністю сучасним обладнанням, вузькою спеціалі зацією виробництва та обмеженою номенклатурою лікарських препаратів, що мають тривалий термін зберігання. Великосерійне виробництво відрізняється тим, що однойменна продукція випускається партіями, які постійно чергую ться, або є безперервним і має постійний характер. Виробничий процес розраховується з велик ою точністю, а вироблена продукція рухається безупинно і послідовно, чер ез рівні проміжки часу, від одного робочого місця до іншого. Готова проду кція виходить також безперервно і ритмічно. Обладнання для великосерійного виробниц тва спеціалізоване і розташовується по ходу технологічного процесу. Пр и масовому виробництві ліків використовують автоматизовані лінії. Скл адність машин вимагає високої кваліфікації робітників для їх обслугов ування. Повна автоматизація підприємства означає найвищий ступінь вир обництва. ГЛАВА 2. ЗАГАЛЬНІ ПРИНЦИПИ ОРГАНІЗАЦІЇ ФАРМАЦЕВТИЧНОГО ВИРОБНИЦТВА Організація виробництва на хіміко-фармац евтичних підприємствах має свої специфічні особливості. Виробництво л іків на фармацевтичних підприємствах організовується за цеховим принц ипом і складається зі спеціалізованих цехів, пов'язаних між собою. Цех — основ ний виробничий підрозділ, призначений для виконання однорідних процес ів (екстракційний, фасувальний та інші цехи) або випуску однотипної прод укції (таблетковий, аерозольний, ампульний та ін.). У свою чергу, кожний цех має декілька дільниць, де здійснюються однотипні операції, що складають технологічний процес. Наприклад, таблетковий цех може мати дільниці для змішування інґредієнтів, гранулювання, сушіння грануляту, пресування т а ін. Залежно від характеру виконуваної роботи цехи поділяються на основні, допоміжні й підсобні. В основних ц ехах займаютьс я виготовленням основної продук ції заводу ( таблетковий, фітохімічний, мазевий та ін.). Допоміжні цехи беруть участь у виробничій програмі підприємства і о бслуговують основні цехи (ремонтні майстерні, паросиловий цех, лаборато рії та ін.). Підсобні цехи (підприємства ) не мають прям ого зв'язку з ви робництвом, але їх продукці я цілком або частково використовується виробництвом (картонажно-друка рський цех). Види розташування машин і апаратів у цеху: · цехове ро зташування; · розміщення за технолог ічним процесом; · змішане розташування. М ашини та апарати необхідно розташовувати таким чином, щоб за мінімальни х витрат випуск готових лікарських препаратів був максимальним і здійс нювався в короткі терміни. Для цього необхідно дотримувати певних умов: · сировина, допоміжні матеріали, готові вироби мають руха- тися найкоротшим шлях ом і в одному напрямі (зустрічні потоки у технологічному процесі неприпустимі); · виробничі потоки не пов инні заважати один одному. З а цеховою організацією виробництва однорідне обладнання розміщується в одному цеху. Наприклад, усі дробильні машини розташовуються в дробильн ому цеху, фасувальні машини — у фасувальному тощо. Таке розташування ап аратури дуже незручне під час перевезень продукції з одного цеху в інший , що уповільнює виробничий цикл та призводить до збільшення вартості гот ового продукту. Розташування машин і апаратів за технолог ічним процесом є найбільш вигідним і зручним. Відстань між ними така, що р обота одного апарата не заважає іншому, шлях руху продукції організован ий, продукція випускається стандартною, якісною та в короткі терміни. У виробництві хіміко-фармацевтичної прод укції змішаний тип розташування машин і апаратів зустрічається найчас тіше. Останнім часом широкої популярності набу ли потокові автоматизовані лінії. Це сполучені одна з одною групи машин і апаратів, які виконують послідовно технологічні операції. Наприклад, п отокова лінія в ампульному цеху передбачає миття ампул, наповнення їх ро зчином, запаювання ампул, оцінку якості запаювання і чистоту розчину в а мпулах тощо. ГЛАВА 3. ТЕРМІНИ I ВИЗ НАЧЕННЯ Для успішного виробництва ліків необхідн о правильно вживати і розуміти терміни, які повинні точно відбивати зміс т і не припускати подвійного тлумачення. У цьому розділі подано основні ( базові) терміни, якими найбільш широко користуються в навчальній, довідк овій та спеціальній літературі, а також у виробничій діяльності (при впо рядкуванні нормативно-технічної документації та ін.). Наведені в цьому розділі визначення можут ь відрізнятися в інших документах або терміни можуть мати інше значення. Наприклад, Н астанова 42-01-2001 «Лікарські засоби. Належна виробнича практика» наводить таке визначення серії: Серія — пев на кількість вихідної сировини, пакувальних матеріалів або продукції, щ о піддається обробці в одному або в низці послідовних технологічних про цесів таким чином, що можна розраховувати на однорідність продукції. Настанова 42-02-2002 «Лікарські засоби. Належна виробнича практика активних фармацевтичних інгредієнтів» визначає серію як конкретну кількість речовини, отриманої внасл ідок технологічного процесу або серії процесів таким чином, що можна роз раховувати на її однорідність у встановлених межах. У разі безперервног о виробництва серія може відповідати певній частині продукції. Розмір с ерії може визначатися або фіксованою кількістю, або кількістю, вироблен ою за певний проміжок часу. Методичні рекомендації МВ 64У-1-97 «Виробницт во лікарських засобів. Належні правила та контроль якості» використовують термін серія, як визначену кіл ькість готової продукції (лікарського засобу), що одержана в одному техн ологічному процесі або в ряді послідовних технологічних процесів при о бробці певної кількості вихідної сировини, пакувальних матеріалів або напівпродуктів, яка характеризується однаковими показниками якості (о днорідністю), закладеними у відповідній нормативній документації. Міністерство охорони здоров'я України — головний (провідний) орган у системі цент ральних органів виконавчої влади із забезпечення реалізації державної політики у сферах охорони здоров'я, санітарного та епідемічного благопо луччя населення, створення, виробництва, контролю якості та реалізації л ікарських засобів і виробів медичного призначення (Положення про Мініс терство охорони здоров'я України / Указ Президента України № 918/2000 від 24 липн я 2000 року). Державна фармакопея України — правовий акт, який міс тит ь загальні вимоги до лікарських засобів, фармакопейні статті, а також ме тодики контролю якості лікарських засобів (Закон України «Про лікарськ і засоби»). Державний реєстр лікарських засобів Укр аїни — нормативний документ, який містить відомості про лікарські засоби, дозволені для виробництва й застосуван ня в медичній практиці (Закон України «Про лікарські засоби»). Активний фармацевтичний інгредієнт (лік арська речовина, діюча речовина) — будь-як а речовина (чи суміш речовин), що призначена для використання у виробницт ві лікарського препарату і яка при використанні у виробництві лікарськ ого засобу стає його активним інгредієнтом. Такі речовини виявляють фар макологічну чи іншу безпосередню дію; їх застосовують для лікування, діа гностики чи профілактики захворювання, для зміни стану, структур або фіз іологічних функцій організму, для догляду, обробки, а також для полегшен ня симптомів (Настанова 42-02-2002). Вироби медичного призначення — вироби медичної техніки, матеріали, медичні вироб и, обладнання тощо, які застосовуються в медичній практиці для попередже ння і діагностики захворювань, моніторингу, контролю та дослідження мор фофункціонального стану організму, анатомічного чи фізіологічного ста ну ушкодженого органу або його функцій тощо (Порядок державної реєстрац ії виробів медичного призначення в Україні / Наказ МОЗ України № 229 від 26 ве ресня 2000 року). Вихідна сировина — будь-яка сировина, що використовується при вигото вленні лікарського засобу, за винятком пакувальних матеріалів (Настано ва 42-01-2001). Готова продукція — лікарський засіб, що пройшов усі стадії виготовле ння, включаючи остаточне пакування (Настанова 42-01-2001). Готові лікарські засоби (лікарські препа рати, ліки, медикаменти) — дозовані лікарс ькі засоби в тому вигляді й стані, в якому їх застосовують (Закон України « Про лікарські засоби»). Допоміжні речовини — додаткові речовини, необхідні для виготовлення го тових лікарських засобів (Закон України «Про лікарські засоби»). Лікарська форма — зручна для вживання хворими форма готового лікарс ького засобу, яка забезпечує раціональну фарм ако кінетику готового лікарського засобу та оптимальну його терапевтичну дію (Вимоги до інформації про застосува ння лікарського засобу / Наказ МОЗ України № 163 від 3 травня 2001 року). Лікарський препарат — лікарський засіб у вигляді певної лікарської форм и. Це готовий продукт, розфасований, упакований, маркований, який має певн е медичне призначення і встановлений термін придатності (Термінологіч ний словник, 1982 р.). Лікарські засоби — речовини або їх суміші природного, синтетичного ч и біотехнологічного походження, які застосовуються для запобігання ва гітності, профілактики, діагностики та лікування захворювань людей або зміни стану і функцій організму. До лікарських засобів належать: діючі р ечовини (субстанції); готові лікарські засоби (лікарські препарати, ліки, медикаменти); гомеопатичні засоби; засоби, які використовуються для вияв лення збудників хвороб, а також боротьби із збудниками хвороб або парази тами; лікарські косметичні засоби; лікарські домішки до харчових продук тів (Закон України «Про лікарські засоби»). Лікарські засоби-генетики — лікарські засоби, здатні замінити новий лікарськи х засіб після закінчення терміну дії патенту (Порядок проведення експер тизи матеріалів на лікарські засоби... / Наказ МОЗ України № 220 від 19 вересня 2000 року). Лікарська рослинна сировина — свіжі чи висушені лікарські рослини та їхні части ни (Настанова 42-01-2001). Аналітична нормативна документація (АНД) — матеріали щодо методів аналізу якості л ікарського засобу, а також інша документація (фармакопейні статті), що да є змогу контролювати його якість (Порядок проведення експертизи матері алів на лікарські засоби... / Наказ МОЗ України № 220 від 19 вересня 2000 р.)- Біодоступність — рівень та ступінь усмоктування субстанції з готов ої лікарської форми, що визначається графіком «концентрація — час» при його системній циркуляції чи виділенні із сечею (Порядок проведення екс пертизи матеріалів на лікарські засоби... / Наказ МОЗ України № 220 від 19 верес ня 2000 року). Біоеквівалентність — порівняльна характеристика двох лікарських засо бів за однакових умов, яка підтверджує їх фармацевтичну та біологічну ек вівалентність щодо ефективності та безпечності після використання в о днакових молярних дозах (Порядок проведення експертизи матеріалів на л ікарські засоби... / Наказ МОЗ України № 220 від 19 вересня 2000 року). Біологічно активна добавка — речовини або їх суміші, що використовуються для на дання раціону харчування спеціальних дієтичних чи лікувально-профілак тичних властивостей, вміст яких не перевищує рекомендовану дозу активн ої речовини. Для вітамінів та мінеральних елементів допускається перев ищення фізіологічної потреби не більше ніж у три рази (ГН 4.4.8.073-2001). Блок технологічний — апарат або група (з мінімальним числом) апаратів, як і в заданий час можуть бути відключені (ізольовані) від технологічної си стеми без небезпечних змін режиму, що призводять до розвитку аварії в су міжному апараті або системі (НАОП 1.3.00-1.01-88). Валідація — дії, які відповідно до принципів належної виробничої практики доводя ть, що певна методика, процес, обладнання, сировина, діяльність або систем а дійсно дають очікувані результати (Настанова 42-01-2001). Вентиляційне повітря — повітря з відповідним ступенем очищення, що надхо дить до приміщення через вентиляційну систему (МВ 64У-1-97). Виробнича інструкція — нормативний документ, що має статус стандарту під приємства, який регламентує певну частину виробничого процесу (МВ 64У-1-97). Виробнича санітарія — система організаційних і технічних заходів для за побігання або зменшення впливу на працівників небезпечних виробничих чинників (ГОСТ 12.1.005-76). Виробнича технологічна нормативна докум ентація — документи, що регламентують вим оги до технологічного процесу, у тому числі до допоміжних робіт і виробн ичого контролю. Вони включають виробничу рецептуру і технологічні інструкції (допускається їх об'єднувати в один документ — технологіч ний регламент або в основну виробничу інструкцію), інструкції з пакуванн я та відповідні методики (стандартні робочі методики) (Настанова 42-01-2003). Виробниче приміщення — замкнутий простір у спеціально призначених будин ках і спорудах, в яких постійно (по змінах) або періодично (протягом робочо го дня) здійснюється трудова діяльність людей (ДСТ У 2293-93). Вихід очікуваний — кількість речовини (чи відсоток від теоретичного виходу), очікувана на будь-якій відповідній стадії технологічного проце су і ґрунтується на даних, отриманих раніше в лабораторії при дослідно-п ромисловому або промисловому виробництві (Настанова 42-02-2002). Вихід теоретичний — кількість, яка визначена на підставі кількості ре човини, що використовується, і могла бути вироблена на будь-якій відпові дній стадії технологічного процесу за відсутності будь-яких втрат або в ідхилень в умовах реального технологічного процесу (Настанова 42-02-2002). Відходи виробництва — залишки сировини, матеріалів, напівпродуктів та ї х похідні, що утворюються в енергетиці, промисловості, сільському господ арстві, на транспорті, будівництві та інших галузях в процесах виробницт ва продукції, переробки сировини та проведення інших робіт, які втратили повністю або частково вихідні споживчі характеристики, а також готова п родукція, не використована за основним призначенням (ДСТ У 2195-93). Відділ якості — організаційна одиниця, що є незалежною від виробн ицтва і виконує обов'язки як із забезпечення якості, так і з контролю якос ті. Це можуть бути або окремі служби забезпечення та контролю якості, або одна особа чи група осіб залежно від масштабу та структури організації ( Настанова 42-02-2002). Вторинна (зовнішня) упаковка — контейнер чи інша форма упаковки, в яку вміщують лі карський засіб у первинній упаковці (Вимоги до інформації про застосува ння лікарського засобу / Наказ МОЗ України № 163 від 3 рання 2001 року). Доклінічне вивчення лікарського засобу — хімічні, фізичні, біологічні, мікробіоло гічні, фармакологічні, токсикологічні та інші експериментальні науков і дослідження з метою вивчення специфічної дії та безпечності лікарськ ого засобу (Порядок проведення експертизи матеріалів на лікарські засо би... / Наказ МОЗ України № 220 від 19 вересня 2000 року). Досьє виробничої дільниці — документ, що підготовлений виробником і містить с пеціальну та фактичну інформацію про дотримання вимог G МР при виробництві і(аб о) контролі фармацевтичної продукції на даній дільниці, а також про будь- які тісно взаємопов'язані роботи в сусідніх спорудах і тих, що примикают ь (ГНД 09.001-98). Еубіотики — бактеріальні препарати, що регулюють діяльність мікрофлори шлунков о-кишкового тракту (ГН 4.4.8.073-2001). Загальноприйнята назва лікарського засо бу — міжнародна непатентована назва, реко мендована або запропонована Всесвітньою організацією охорони здоров'я (Вимоги до інформації про застосування лікарського засобу / Наказ МОЗ Ук раїни № 163 від 3 травня 2001 року). Карантин — статус вихідної сировини, пакувальних матеріалів, проміжної, нерозфасо ваної чи готової продукції, ізольованої фізично або іншими ефективними засобами, поки очікується рішення про видачу дозволу на їхній випуск або про відмову в ньому (Настанова 42-01-2001). Клас чистоти повітря — ступінь чистоти повітря, який визначається кількі стю частинок і життєздатних мікроорганізмів в одиниці об'єму повітря (ГН Д 07.006-98). Клінічні випробування — це встановлення або підтвердження ефективності т а безпечності лікарського засобу, яке проводиться у лікувально-профіла ктичних закладах, уповноважених на це Міністерством охорони здоров'я Ук раїни за направленням Державного фармакологічного центру (Порядок про ведення експертизи матеріалів на лікарські засоби... / Наказ МОЗ України № 220 від 19 вересня 2000 року). Контамінація (забруднення) — небажане внесення домішок хімічної чи мікробіоло гічної природи або чужорідних речовин у(на) вихідну сировину, проміжну п родукцію чи готову продукцію під час технологічного процесу, відбору пр об, пакування або перепакування, зберігання або транспортування (Настан ова 42-02-2002). Ламінарний потік повітря — паралельні потоки повітря, які рухаються із однак овою заданою швидкістю всередині обмеженого простору (МВ 64У-1-97). Листок-вкладиш в упаковці — стисла інформація, призначена для пацієнта. Розмі щується на паперовому носії і вкладається в упаковку (Вимоги до інформац ії про застосування лікарського засобу / Наказ МОЗ України № 163 від 3 травня 2001 року). Маркування — інформація на первинній (внутрішній) або вторинній (зовнішній) упаков ці (Вимоги до інформації про застосування лікарського засобу / Наказ МОЗ України № 163 від 3 травня 2001 року). Матеріали — будь-який вид продукції, яка використовується у виробництві лікарськ ого засобу, за винятком сировини, напівпродуктів і проміжних продуктів ( МВ 64У-1-97). Матеріальний баланс — співвідношення між кількістю вихідної сировини, м атеріалів, напівпродуктів і проміжних продуктів, що використовуються у виробництві, та кількістю фактично одержаної готової продукції, відход ів і втрат (МВ 64У-1-97). Мікробне забруднення — кількість життєздатних мікроорганізмів, які міст яться в одиниці об'єму повітря (ГОСТ Р 50766-95). Назва лікарського засобу — визначається назвою, присвоєною лікарському засо бу, і може бути придумана виробником, загально прийнятою або науковою поряд з назвою торг овельної марки або фірми-виробника (Вимоги до інформації про застосуван ня лікарського засобу / Наказ МОЗ України № 163 від 3 травня 2001 року). Належна виробнича практика (НВП, СМР) — частина системи забезпечення якості, яка га рантує, що лікарські засоби виробляються та контролюються у відповідно сті до обов'язкових принципів, норм і правил, а також реєстраційної та ліц ензійної нормативної документації (МВ 64У-1-97). Напівпродукт — продукція, яка одержана підприємством-виробником від постачальника і пройшла одну або декілька стадій обробки (у постачал ьника), необхідних для виробництва готової продукції (у споживача). Напів продукт для постачальника є готовою продукцією (МВ 64У-1-97). Наркотичні засоби — включені до Переліку речовини природного чи синте тичного походження, препарати, рослини, що становлять небезпеку для здор ов'я населення в разі зловживання ними (Закон України «Про обіг в Україні наркотичних засобів, психотропних речовин, їх аналогів і прекурсорів»). Наркотичні лікарські засоби — лікарські засоби, віднесені до наркотичних відпов ідно до законодавства (Закон України «Про лікарські засоби»). Номер се𳿠— характерна комбінація цифр і(або) букв, яка специфічно ідентифікує се рію (Настанова 42-01-2001). Нормативний документ — документ, який встановлює правила, загальні принц ипи або характеристики, що стосуються різних видів діяльності або їх рез ультатів (ДСТ У 1.03-93). Нутрицевтики — біологічно активні добавки, що призначені для про філактики дефіциту есенціальних речовин (незамінних чинників харчуван ня) в організмі і поділяються на дві групи — ті, що призначені для раціона лізації харчування та ті, що призначені для поповнення нутрієнтів, синте з яких в організмі послаблений з тих чи інших причин (ферментопатії, хрон ічні захворювання тощо) (ГН 4.4.8.073-2001). Оснащена чиста кімната (приміщення) — «чиста» кімната, будівництво якої завершен о, і яка має робочі комунікації, обладнання, але не має обслуговуючого пер соналу (ГНД 07.006-98). Отруйні лікарські засоби — лікарські засоби, віднесені до отруйних Міністерс твом охорони здоров'я України (Закон України «Про лікарські засоби»). Пакувальний матеріал — всякий матеріал, що використовують при пакуванні лікарського засобу, крім будь-якої транспортної тари для транспортуван ня або відвантаження (Настанова 42-01-2001). Пакування — усі операції, включаючи фасування і маркування, які необхідно пройти нерозфасованій продукції, щоб стати готовою продукцією (Настанова 42-01-2001). Парафармацевтики — біологічно активні добавки, де вміст біологічно а ктивних речовин не перевищує їх терапевтичних доз, ефект дії яких при тр ивалому вживанні впливає на структуру та функції ушкоджених органів (ГН 4.4.8.073-2001). Первинна (внутрішня) упаковка — ємкість або інша форма упаковки, що безпосередньо контактує з лікарським засобом (Вимоги до інформації про застосування л ікарського засобу / Наказ МОЗ України № 163 від 3 травня 2001 року). Перелік наркотичний засобів, психотропн их речовин і прекурсорів (Перелік) — згруп овані в списки наркотичні засоби, психотропні речовини і прекурсори, вкл ючені до таблиць I — IV (Перелік наркотичних засобів, п сихотропних речовин і прекурсорів / Постанова Кабінету Міністрів Украї ни № 770 від 6 травня 2000 року) згідно з законодавством України та міжнародними договорами, згода на обов'язковість яких надана Верховною Радою України . Перелік затверджується Кабінетом Міністрів України за поданням спеці ально уповноваженого органу виконавчої влади в галузі охорони здоро в'я і публікується в офіційних друкованих виданнях (Закон України «Про о біг в Україні наркотичних засобів, психотропних речовин, їх аналогів і п рекурсорів»). Переробка — повторна обробка всієї або частини серії продукції неприйнятної яко сті на певній стадії технологічного процесу для того щоб її якість могла стати прийнятною за допомогою однієї або декількох додаткових операці й (Настанова 42-01-2001). Перехресна контамінація — забруднення речовини або продукції іншою сировин ою або продукцією (Настанова 42-02-2002). Повітряний шлюз — це обмежений простір з двома або декількома двери ма між двома або декількома приміщеннями, наприклад різних класів чисто ти, який призначений для контрольованого керування потоком повітря між цими приміщеннями при відкриванні дверей. Повітряні шлюзи призначені і використовуються для переміщення персоналу, обладнання і продукції мі ж приміщеннями (МВ 64У-1-97). Прекурсори — речовини та їх солі, що використовуються при виробництві наркотичних засобів і психотропних речовин, включених до Переліку (Закон України «Пр о обіг в Україні наркотичних засобів, психотропних речовин, їх аналогів і прекурсорів»). Проміжна продукція — частково оброблена сировина, яка має пройти насту пні виробничі етапи до того, як вона стане нерозфасованою продукцією (На станова 42-01-2001). Протокол се𳿠— усі документи, які послідовно висвітлюють історію кожної серії готової продукції (виробництво, контроль і реалізацію), а та кож усі інші обставини, що можуть мати значення для її якості (МВ 64У-1-97). Психотропні речовини — включені до Переліку речовини природного чи синте тичного походження, препарати, природні матеріали, здатні викликати ста н залежності та справляти депресивний або стимулювальний вплив на цент ральну нервову систему або викликати порушення сприйняття, або емоцій, а бо мислення, або поведінки і становлять небезпеку для здоров'я населення в разі зловживання ними (Закон України «Про обіг в Україні наркотичних з асобів, психотропних речовин, їх аналогів і прекурсорів»). Радіоактивні лікарські засоби — лікарські засоби, які застосовуються в медичні й практиці завдяки їх спроможності до іонізуючого випромінювання (Зако н України «Про лікарські засоби»). Реєстраційна технологічна нормативна до кументація — документи, що є частиною реє страційного досьє та описують технологічний процес, включаючи виробни чий контроль і за необхідності (на вимогу відповідних уповноважених орг анів) допоміжні роботи (Настанова 42-01-2003). Реєстраційне посвідчення — документ, який видається замовнику, як дозвіл для м едичного застосування лікарського засобу в Україні (Порядок проведенн я експертизи матеріалів на лікарські засоби... / Наказ МОЗ України № 220 від 19 в ересня 2000 року). Реєстраційний номер — кодова позначка, яка присвоюється лікарському зас обові при державній реєстрації і зберігається за лікарським засобом не змінною на весь період перебування лікарського засобу на фармацевтичн ому ринку України (Порядок проведення експертизи матеріалів на лікарсь кі засоби... / Наказ МОЗ України № 220 від 19 вересня 2000 року). Серія — виз начена кількість вихідної сировини, пакувальних матеріалів або продук ції, яка піддається обробці в одному або в низці послідовних технологічн их процесів таким чином, що може розраховувати на однорідність продукці ї (Настанова 42-01-2001). Сильнодіючі лікарські засоби — лікарські засоби, віднесені до сильнодіючих Мініс терством охорони здоров'я України (Закон України «Про лікарські засоби» ). Стадія технологічного процесу — сукупність технологічних операцій, що приводи ть до одержання проміжної або готової продукції (на кінцевій стадії), яка може бути охарактеризована кількісно і якісно (МВ 64У-1-97). Стерильність — відсутність життєздатних мікроорганізмів (МВ 64У-1-97). Термін придатності лікарських засобів — час, протягом якого лікарський засіб не в трачає своєї якості за умови зберігання відповідно до вимог нормативно- технічної документації (Закон України «Про лікарські засоби»). Технічний регламент — нормативний документ, в якому визначено характери стики продукції або пов'язані з нею процеси і методи виробництва (МВ 64У-1-97). Технологічна інструкція — документ, що належить до категорії виробничих інс трукцій і містить відомості про порядок проведення технологічного про цесу (МВ 64У-1-97). Технологічна операція — операція з виконання певного виду робіт і(або) обсл уговування окремих видів обладнання, яка є частиною стадії технологічн ого процесу (МВ 64У-97). Технологічний процес (виготовлення) — усі операції, пов'язані з виготовленням ліка рського засобу, які починаються з одержання сировини, продовжуються обр обкою та пакуванням і завершуються одержанням готової продукції (Наста нова 42-01-2003). Технологічний регламент виробництва лік арського засобу — нормативний документ, в якому визначено технологічні методи, технічні засоби, норми та норматив и виготовлення лікарського засобу (Закон України «Про лікарські засоби »). Умови зберігання лікарського засобу — умови, відповідно до яких повинен зберігати ся лікарський засіб. Додатково вказують умови та термін зберігання післ я початку застосування долікарського засобу, що може змінювати свої вла стивості після порушення первинної упаковки (Вимоги до інформації про з астосування лікарського засобу / Наказ МОЗ України № 163 від 3 травня 2001 року). Упаковка "іп b и l к" — будь-який лікарськи х засіб, який пройшов усі стадії виробництва, за винятком остаточного па кування (Порядок проведення експертизи матеріалів на лікарські засоби ... / Наказ МОЗ України № 220 від 19 вересня 2000 року). Функціонуюча чиста кімната (приміщення) — «чиста» кімната в режимі нормальної роб оти, яка має робочі комунікації, обладнання і персонал, який виконує звич айні робочі операції в чистій кімнаті (приміщенні) (ГНД 07.006-98). Чиста зона — зона, в якій контролю ється навколишнє середовище на наявність частинок і мікроорганізмів, щ о контамінують, побудована й експлуатується таким чином, щоб зменшити пр оникнення, утворення і зберігання контамінантів усередині зони (Настан ова 42-01-2001). Чиста кімната (приміщення) — приміщення, в якому контролюється концентрація ча стинок і яке має одну або декілька «чистих» зон (ГНД 07.006-98). Штриховий код ЕАМ вЂ” числовий код, предст авлений комбінаціею послідовно розташованих паралельних штрихів та пр оміжків між ними, розміри та розташування яких встановлені певними прав илами, і присвоюється одиницям обліку (товару) відповідно до нормативних документів національної нумерувальної організації (ДСТ У 3147-95. Коди та код ування інформації. Штрихове кодування. Маркування об'єктів ідентифікац ії. Форма та розташування штрихових позначок ЕАМ на тарі та товарній про дукції. Загальні вимоги). Якість лікарського засобу — сукупність властивостей, які надають лікарському засобові здатності задовольняти споживачів відповідно до свого призна чення і відповідають вимогам, установленим законодавством (Закон Украї ни «Про лікарські засоби»). ГЛАВА 4. НОРМАТИВНО-ТЕХНІЧНА ДОКУМЕНТАЦІЯ У ПРОМИСЛОВОМУ ВИРОБНИЦТВІ ЛІКІВ Промислове виробництво ліків регламенту ється відповідною нормативно-технічною документацією (НТД) , затвердженою за встановленим порядком. НТД має забезпечувати підвищення якості т а ефективності лікарських препаратів, постійно удосконалюватися на ос нові досягнень науки і техніки і вчасно переглядатися з метою заміни зас тарілих показників відповідно до потреб охорони здоров'я населення, обо рони країни та експорту. В Україні існують однакові вимоги до зміст у, порядку розробки, погодження і затвердження НТД на хіміко-фармацевтич ну продукцію медичного призначення, а також продукцію ветеринарного пр изначення і харчові добавки, вироблені хіміко-фармацевтичними підприє мствами й фармацевтичними фабриками. Нормативна документація — це документи, що встановлюють правила, загальні пр инципи або характеристики, що стосуються різних видів діяльності або її результатів. НТД на лікарські препарати, лікарську росл инну сировину і вироби медичної техніки поділяють на такі категорії: 1. Технологічні і технічні регламенти. 2. Державна фармакопея (ДФ). 3. Аналітична нормативна документація. 4. Державні стандарти (ГОСТ, ДСТУ). 5. Галузеві стандарти (ОСТ), Галузевий стандарт України (ГСТУ). 6. Технічні умови (ТУУ). 7. Керівний нормативний документ (КД) — інструкції, методичні вказівки тощ о. 8. Виробничі технологічні інструкції. А налітична нормативна документація (АНД) — фармакопейні статті, документи про методи аналізу, а також інша аналіти чна документація, яка дозволяє контролювати якість лікарського засобу. АНД є невід’ ємною частиною реєстраційних документів — комплекту мат еріалів на лікарський засіб, спеціалізована оцінка яких надає змогу зро бити висновки про можливість його державної реєстрації, потребу провед ення передреєстраційних досліджень або контролю якості зразків лікарс ького засобу. Проведення експертизи та затвердження АН Д регламентує Постанова Кабінету Міністрів України від 13 вересня 2000 року за № 1422 «Порядок державної реєстрації (перереєстрації) лікарського засоб у». АНД повинна містити такі відомості: — склад препарату із зазначенням точної кількості усіх інґредіентів на одиницю лікарського засо бу з посиланням на моногра фії з фармакопей , яким вони відповідають за якістю. Якщо діючу або допоміжну речовин у не описано в фармакопеях, то потрібно надавати на них інші категорії АНД (ДСТ У, ТУ У і т. д.); — для органопрепаратів, отриманих за допо могою генної ін женерії або іншим оригінальним способом, необхідно вказати назву сировини, з якої вигото вляють препарат, спосіб його одержання, а також АНД на сировину; — специфікацію у вигляді таблиці, в якій у першій ко лонці перера ховані всі показники якості препарату, у другій — наведена регламентац ія за цими показниками, а в третій колонці вказані посилання на методи ко нтролю за цими показниками; — методики контролю якості препарату фірми-виробн ика за поряд ком, наведеним в специфікації; — упаковку, маркування, транспортування, зберігання , термін придатності. В кінці АНД наводять відомості про основну фармакологічну дію лікарського засобу. Затверджується АНД Наказом Міністерства охорони здоров'я України зі зазначенням номера реєстраційного посвідч ення лікарського засобу і підписується директором Фармакологічного це нтру МОЗ України. На підставі рішення про державну реєстрац ію лікарський засіб вноситься до Державного реєстру лікарських засобі в, що ведеться Міністерством охорони здоров'я України. Матеріали щодо ме тодів контролю (АНД) за якістю лікарського засобу надсилаються до Держав ного департаменту з контролю за якістю, безпекою та виробництвом лікарс ьких засобів і виробів медичного призначення та Державної інспекції з к онтролю за якістю лікарських засобів. Чинність АНД (в часі) визначається терміно м дії реєстраційного посвідчення на лікарський засіб. Стандарт — нормативний документ, в якому встановлено для загального і багаторазов ого використання правила, вимоги, загальні принципи або характеристики, що стосуються різних видів діяльності або їх результатів для досягненн я оптимального ступеня упорядкованості в зазначеній галузі. Державний і галузевий стандарти (ДСТУ, ГСТ У) установлюють на додаткові технічні вимоги та групові характеристики, необхідні для виготовлення і постачання лікарських препаратів (техніч ні терміни і позначення, загально - технічна документація, технологічні норми тощо). Дер жавні стандарти затверджуються Міністерством охорони здоров'я України або Міністерством медичної і мікробіологічної промисловості України за погодженням із МОЗ України. Деякі види сировини, допоміжні речовини, т ара та упаковка нормуються технічними умовами (ТУУ). Подібно до статей у ф армакопеї ТУУ мають характер державного стандарту. Технічні умови — нормативний документ, що встановлює вимоги до кон кретної продукції чи послуг і регулює відносини між постачальником та с поживачем продукції. Уся робота фармацевтичних підприємств ві дзначається суворою регламентацією і плануванням виробництва. Техноло гічний процес виробництва лікарських препаратів здійснюється на підст аві нормативно-технічної документації, наданої у вигляді двох регламен тів: технологічного, що має відношення до виробництва конкретного найме нування продукції, та технічного, що містить вимоги до комплексу обладна ння і його безпечної експлуатації на певній виробничій ділянці певного цеху. Вимоги цих регламентів гарантують якість продукції, що випускається, раціональне й безпечне здійснення технічни х процесів, збереження обладнання, виключення причин виникнення аварій і забруднення навколишнього середовища. Технологічний регламент — це нормативний документ, в якому викладено технол огічні методи, технічні засоби, норми і нормативи виготовлення лікарськ ого засобу. Технічний регламент — це нормативний документ, в якому для конкретного к омплексу технологічного устаткування викладено умови, що забезпечують випуск напівпродуктів або лікарських засобів окремої лікарської форм и заданої якості. Технологічний регламент поширюється на в иробництво конкретного лікарського препарату в умовах, продиктованих технічним регламентом. Дія технічного регламенту охоплює підгот овку виробничих (лабораторних, дослідно-промислових та промислових) при міщень і персоналу до роботи; створення необхідних санітарно-гігієнічн их умов виробництва; виконання вимог, пов'язаних з охороною праці, технік ою безпеки, пожежною безпекою, охороною навколишнього середовища; квалі фіковану ефективну експлуатацію устаткування, що гарантує одержання л ікарських засобів відповідно до вимог НТД. Регламент виробництва хімік о-фармацевтичної продукції ви користовують як основний технологічний документ: — при підготовці розроблюваної хіміко-фармацевти чної продукції для доклінічного і клінічного вивчення й постановки нов ої продукції на виробництво; — серійному виробництві хіміко-фармацевтичної пр одукції та н апівпродуктів для неї; — складанні виробничих ін струкцій з техніки безпеки, про мислової са нітарії та протипожежних заходів; — розробці та здійсненні заходів утилізації відхо дів виробництва, знешкодження та очищення промислових стоків та викиді в в атмосфер у; — встановленні техніко-економічних нормативів, у т ому числі норм витрачання сировини та матеріалів; — проектуванні промислового виробництва. Залежно від стадії розробки продукції, ступеня освоє ння технології виробництва або мети здійснюваних робіт регламенти був ають двох категорій: — технологічні тимчасові регламенти (ТТР); — технологічні промислові регламенти (ТПР). З а тимчасовими технологічними регламентами виконують лабораторні й дос лідно-промислові роботи, виготовляють пробні партії лікарських засобі в для проведення доклінічних і клінічних досліджень. ТТР є документом на право одержання дозволу до медичного застосування лікарських препара тів і затвердження тимчасової фармакопейної статті. За ТТР дозволяється реєструвати і робити р азові та промислові серії лікарських препаратів для оптової реалізаці ї при невеликих обсягах виготовлення продукції, що встановлюються окре мим рішенням Технологічної комісії Держкоммедбіопрому. Термін дії ТТР— до трьох років. У відповідності з технологічними промисл овими регламентами здійснюється серійне виробництво хіміко-фармацевт ичної продукції; ТПР є основним документом для реєстрації лікарського п репарату в Україні. Термін дії ТПР— не більше п'яти років. Технологічний регламент незалежно від типу має містити розділи, а саме: 1. Характеристика готової продукції. 2. Схеми виробництва і технологічного процесу: — бло к-схема виробництва; — хар актеристика сировини, матеріалів і напівфабрикатів; — опи с стадій технологічного процесу; — мат еріальний баланс. 3. Контроль виробництва. 4. Додатки: — пер елік технологічних інструкцій виготовлення; — пер елік форм протоколів. Технічний регламент ма є такі розділи: 1. Загальна характеристика виробництва. 2. Апаратурна схема, специфікація устаткування і контрольно-вимірювальни х приладів. 3. Експлуатація технологіч ного обладнання і кон трольно-ви мірювальних приладів. 4. Загальна схема системи контролю якості. 5. Безпечна експлуатація виробництва та охорона навколишнього середовищ а. 6. Загальний перелік виробничих інструкцій. 7. Інформаційні матеріали: — дод аток про технічний стан виробництва; — інф ормаційний додаток про лікарський засіб; — про токоли валідації виробництва. Дотримання всіх вимог технологічного регламенту об ов'язкове. Регламент є законом виробництва і відступати від нього неприп устимо. ГЛА ВА 5. МАТЕРІАЛЬНИЙ БАЛАНС При виробництві готових лікарських засоб ів кількість готового продукту разом із побічними продуктами й відхода ми завжди менша за кількість вихідних матеріалів із-за наявних на кожном у виробництві матеріальних втрат, рівень яких залежить від досконалост і технологічного процесу. Це явище ілюструється так званим рівнянням матеріального балансу, що має вигляд: С 1 =(С 2 +С 3 +С 4 ) + С 5 . Матеріальний баланс — співвідношення між кількістю вихідної сировини, м атеріалів, напівпродуктів і проміжної продукції (С 1 ), використаних у вироб ництві, і кількістю фактично отриманої готової продукції (С 2 ), побічних продуктів ( С 3 ), відходів (С 4 ) і втрат (С 5 ), тобто спів відношення теоретично можливого і практично отриманого виходу готової продукції. У разі, якщо побічні продукти виробництва відсутні, рівняння матеріального балансу спрощується: С 1 = С 2 + С 5 . Матеріальні втрати при виробництві лікарських препаратів бувають різн ого походження, тому їх розподіляють на кілька груп: — ме ханічні, які виникають здебільшого при від сутності або недостатній механізації переміщення матеріалів пі д час переробки (проливання рідини, розпилення, утруска, бій і т. ін.); — фі зико-хімічні, що спостерігаються у разі пр оведення технологічного процесу без урахування фізико-хімічних власти востей лікарських речовин (неповне екстрагування діючих речовин із лікарської ро слинної сировини, втрати легколетких розчинників під час фільтрації, еф ірного масла при випарюванні тощо); — хі мічні, що можливі внаслідок недотримання а бо непра- вил ьного вибору параметрів проведення хімічних реакцій (син- тезу). Матеріальний баланс має велике практичне значення, т ому що він зумовлює ступінь досконалості технологічного процесу. Чим по вніше він складений, тим детальніше вивченою є технологія даного препар ату. Чим менше в балансі різного роду втрат, тим правильніше здійснюєтьс я процес виробництва. I навпаки — чим більше в балансі матеріальних втрат, тим менш досконалою вважається технологія цього пр епарату. Матеріальний баланс лежить в основі регла менту виробництва і дає можливість оцінити рівень організації техноло гічного процесу, порівняти ефективність його проведення на різних виро бництвах, що випускають однойменну продукцію. Матеріальний баланс складається на підст аві проведеного експерименту на одиницю продукції, що випускається, на о дин виробничий потік або потужність усього виробництва. Для нових вироб ництв його складають за даними проекту, для діючих — за досягнутими пок азниками роботи в останній рік перед затвердженням регламенту. Його пер еглядають тільки в разі включення у технологічний процес (чи виключення з нього) операцій або стадій, що значно впливають на витрати сировини чи к ількість відходів. Матеріальний баланс може бути поданий як у вигляді алгебраїчного рівняння, так і у формі таблиць надходження й вит рат матеріалів, що є характерним для технологічних регламентів виробни цтва готових лікарських засобів. У прибутковій частині балансу зазнача ється кількість матеріалів, уведених у виробництво, а у видатковій части ні вЂ” кількість отриманих матеріалів і втрат. У підсумку прибуткова і ви даткова частини балансу повинні складати однакові суми. Складається матеріальний баланс як для те хнологічного процесу загалом, так і на кожну окрему стадію або технологі чну операцію (постадійний матеріальний баланс). Він може охоплювати всі матеріали (загальний, сумарний баланс) або кожний окремий компонент. Мат еріальний баланс складається на одну серію продукції за об’ єктивними результатами запропонованого рівня технології виготовлення лікарськ их засобів. У регламентах виробництва слід подавати д ві таблиці матеріального балансу для кожної серії продукції. У першій та блиці для кожної стадії технологічного процесу наводяться дані про вид и й кількість (масу, об’ єм, молярну масу, штуки) сировини, напівпродуктів, матеріалів, відходів і готових продуктів, витрачених і отриманих у проце сі виробництва. Послідовність стадій виробництв відображається блок-с хемою технологічного процесу. Таблиця складається для однієї серії гото вої продукції (напівпродукту). Визначення серії подано у відповідній нор мативній документації. Постадійний матеріальний баланс можна ві добразити у вигляді таблиці. Залежно від особливостей сировини баланс на деякі стадії виробництва ведуть не тільки за технічною масою матеріа лів (графа 3), але й за кількістю основної речовини (графа 4). Наприклад, для сп ирту — за абсолютним спиртом, для таблеток, капсул, мазей і т. д. — за вміст ом діючих речовин, для рослинної сировини — за екстрактивними речовина ми, вологою або діючими речовинами. Наводимо приклад розрахунку спирту 96%-вого для одержання настойки. Розрахунок здійснюють таким чином: Технічна маса 96%-вого спирту етилового на од ну серію складає 389,48 кг. Об’ єм 96%-вого спирту етилового при цьому ск ладатиме 482,33 л (V= т/р, 389,48/0,8075). Знаходимо кількість абсолютного спирту в літрах, що міститься в 389,48 кг 96%-вого спирту. В алкогометричній таблиці №1 ДФ XI (вип. 1) знаходимо, що в 100 г 96%-вого спирту міститься 119,04 мл абсо лютного спирту, отже, в 389,48 кг місти ться 463,63 л абсолютного спирту. Об’ єми розчинів різних концентрацій (графа 6) зазвичай не підсумовують у зв'язку з можливим явищем контракції. Під найменуваннями відходів і втрат указу ють сировину, матеріали і напівпродукти, що містяться в них. За наявності у відходах і втратах великої кількості інґредієнтів дозволяється не пе релічувати їх, а лише вказати сумарну кількість. Графа 5 заповнюється для виробництв, пов'яз аних із хімічними перетвореннями, а графа 7 — для виробництв готових лік арських засобів. Значення об’ єму рідин у графі 6 не виключа є даних про їх маси в графах 3— 5. Матеріальний баланс складається з припус тимих показників якості сировини, а при завантаженні здійснюється пере рахунок на їх вміст у відповідності з даними аналізу. Фактичні дані відо бражаються в операційному листку (протоколі виготовлення). Зазначені в м атеріальному балансі втрати — це межа, яку не можна перевищувати. Зведений матеріальний баланс серії проду кції подається також у вигляді таблиць, в яких наводяться відомості про види й кількість витраченої сировини та напівпродуктів (колонка «Витра чено») і отриманих продуктів у процесі роботи (колонка «Одержано»). При складанні таблиці можливі варіанти з в икористанням одиниць вимірювання, введенням додаткових колонок (кільк ість у штуках, маса в кілограмах тощо). У графах 3 і 4 після найменування кінцевого п родукту і зазначення його кількості вказують найменування і сумарний в міст відходів. Після кожної із цих позицій подають найменування і кількі сть речовин, які містяться відповідно у відходах. За матеріальним балансом розраховують ос новні техніко-економічні показники виробництва — такі як регламентов ані норми витрат сировини, матеріалів, напівпродуктів та енергоресурсі в на одиницю продукції. Розрахунок норм витрат сировини виконуют ь за фактичними даними необхідного статистичного набору експериментів , з урахуванням використаного обладнання, неминучих виробничих відході в і втрат при суворому дотриманні технологічного процесу, скориставшис ь формулою: Кількість завантаженої речовини Норма витрат = ------------------------------------------------------------------. Кількість отриманої речовини Якщо регламентом передбачається повернення сирови ни і регенерація, норма витрат розраховується таким чином: (К-сть завант. реч. - К-сть поверненої вих. ре ч.) Норма витрат = ------------------------------------------------------------------. (К-сть отрим. реч. - К-сть регенерованої ре ч.) Норми витрат сировини, матеріалів, напівпр одуктів та енергоресурсів розраховуються з точністю до 0,001. Наводимо приклад розрахунку норми витрат спирту етилового при одержанні настойки зверобою: На стадії ТП2. Одержання настойки витрачен о (за абсолютним спиртом): — 13,710 л абсолют ного спирту з відгону; — 463,630 л абсолю тного спирту з водно-спиртової суміші. Отримано на стадії ТП2: — 452,840 л абсолю тного спирту в настойці; — 14,910 л абсолют ного спирту в шроті; — 9,590 л абсолют ного спирту у втратах. Запишемо рівняння матеріального балансу: — 13,710 + 463,630 = 452,840 + 14,910 + 9,590. Оскільки шрот підлягає регенерації, то на стадії переробки відходів із 14,91 л а бсолютного спирту одержимо 13,71 л абс олютного спирту з відгону. Рівняння матеріального балансу матиме такий вигляд: 14,910 = 13,710 + 1,200. Отже, норма витрат абсолютного спирту на с тадії ТП2. Одержання настойки складатиме: 477,340 Норма витрат = ----------------------------- = 1,023. 452,840 + 13,710 П ри складанні матеріального балансу можуть бути наведені інші показник и й нормативи, що визначають технічний рівень та ефективність виробницт ва, наприклад, регламентний видатковий коефіцієнт, ступінь використанн я сировини, зняття продукції з одиниці виробничої площі або з одиниці ва ртості основних фондів та інші показники. ГЛАВА 6. ОСНОВНІ ПОЛОЖЕННЯ G МР Т ретя ланка системи забезпечення якості пов'язана з гарантуванням якост і лікарських препаратів за рахунок виробництва у відповідності з прави лами GМР. Ця ланка ще не дуже розвинута. Закон України «Про лікарські засоби» (ст. 11) передбачає виробництво лікарських засобів з урахуванням міжнародних н орм. За ДСТ У 1.0— 93 одним з основних завдань міжнародного науково-технічно го співробітництва України в галузі стандартизації є зближення і гармо нізація української державної системи стандартизації з міжнародними і регіональними системами, а також із прогресивними національними систе мами стандартизації інших країн. 3 огляду на це виникла нагальна потреба в розробці документа «Виробництво лікарських засобів. Належні правила і контроль якості», який мав би відповідати принципам і вимогам GМР ВООЗ і ЄС, а також враховувати законодавство і умови нашої країни. Тепер в Україні прийнято до виконання варі ант GМР ЄС, в якому викладено принципи і правила виробництва й контролю як ості лікарських препаратів. У 1991 році Комісією ЄС були прийняті дві дире ктиви, які містять принципи і вказівки щодо належного виробництва лікар ських препаратів, призначених для застосування в медицині (директива 91/356/ ЄЕС) і у ветеринарії (директива 91/412/ЄЕС). У цих директивах належна виробнича практи ка ( G МР) була р атифікована як невід’ ємна частина національних систем забезпечення я кості лікарських препаратів у країнах — членах ЄС. Директивами встановлено основні принцип и GМР щодо виробництва лікарських засобів, а саме таких його сторін: 1. Управління якістю. 2. Персоналу. 3. Приміщень та обладнання. 4. Документації. 5. Виробництва. 6. Контролю якості. 7. Робіт за контрактом. 8. Рекламацій та відкликання продукції. 9. Самоінспекції. С лід зазначити, що принципи і правила GМР ЄС і ВООЗ практично ідентичні. Док ументи відрізняються тільки порядком викладу принципів і правил. GМР ЄС складається з таких розділів: — Вст уп. — Гал узь застосування. — Нор мативні посилання. — Виз начення. — Поз начення і скорочення. — Вим оги до управління якістю. — Вим оги до персоналу. — Вим оги до приміщень та обладнання. — Вим оги до документації. — Вим оги до виробництва. — Вим оги до контролю якості. — Вим оги до виробництва та іспитів, що виконуються з а кон трактом. — Рек ламації та відкликання продукції. — Вим оги до самоінспекції. К рім того, у цьому документі є додатки: Додаток 1. Виробництво стерильної медичної продукції. Додаток 2. Виробництво біологічної медично ї продукції для людей. Додаток 3. Виробництво радіоактивних фарма цевтичних препаратів. Додаток 4. Виробництво ветеринарної медичн ої продукції, крім імунологічної ветеринарної медичної продукції. Додаток 5. Виробництво імунологічної ветер инарної медичної продукції. Додаток 6. Виробництво медичних газів. Додаток 7. Виробництво рослинної медичної продукції. Додаток 8. Відбір проб вихідних і пакувальн их матеріалів. Додаток 9. Виробництво рідин, кремів і мазей. Додаток 10. Виробництво аерозолей для інгал яцій. Додаток 11. Комп'ютерні системи. Додаток 12. Застосування іонізуючого випро мінювання у виробництві медичної продукції. Додаток 13. Практика якісного виробництва м едичної продукції для клінічних випробувань. Додаток 14. Виробництво продукції з крові аб о плазми людини. Основні принципи GМР. Головний принцип GМР полягає в тому, що виробник лікар ських засобів повинен створити і впровадити ефективну систему забезпе чення якості, включаючи активну участь дирекції та всього персоналу. Система якості — це сукупність організаційної структури, методик, процесів і ресурсів, необхідних для здійснення процесу управління якіс тю. Стандарт GМР призначений для побудови сист ем якості на підприємствах, які виробляють лікарські засоби. У розділі 1 «Управління якістю» викладено фундаментальну концепцію системи забезпечення якості під час виробниц тва лікарських засобів. У наступних розділах її принципи і правила розгл ядаються детальніше, щоб їх можна було адекватно трактувати, а також усп ішно застосовувати при розробці і впровадженні на підприємствах-вироб никах систем якості. Основний принцип стосовно персоналу таки й: оскільки система якості і виробництво залежать від людей, то штат має б ути укомплектований достатньою кількістю кваліфікованого персоналу, я кий здатний на належному рівні вирішувати всі завдання, що знаходяться у сфері відповідальності підприємства. Кожний співробітник повинен чіт ко знати свої повноваження і обов'язки, а також усвідомлювати індивідуал ьну відповідальність (їх слід відображати в посадових інструкціях), знат и і суворо дотримувати правил СгМР при виконанні посадових обов'язків. У сі співробітники при вступі на посаду зобов'язані пройти докладний інст руктаж про принципи і правила GМР, включаючи правила особистої гігієни; п отім у процесі діяльності вони мають регулярно підвищувати кваліфікац ію. Наступний принцип стосується приміщень і обладнання, які необхідно проектувати, розміщувати, конструювати, оснащ увати, пристосовувати, а також утримувати й обслуговувати таким чином, щ об вони відповідали своєму призначенню і були придатні для передбачени х робіт. їхні розмір, конструкція і розташування мають зводити до мініму му ризик помилок на виробництві і забезпечувати ефективне прибирання т а експлуатацію з метою уникнення перехресної контамінації, накопиченн я пилу та інших забруднень, що можуть негативно вплинути на якість проду кції. Якщо розташування приміщень і технічний р івень обладнання не забезпечують якість продукції, то потрібна їх модиф ікація. Важливою частиною системи забезпечення я кості є документація. Вона має регламентувати всі аспекти виробництва і контролю якості лікарських препаратів. Виробництво лікарських засобів повинне з дійснюватися за технологічним регламентом, з урахуванням принципів і п равил належної виробничої практики (GМР). Це необхідно для одержання гото вої продукції потрібної якості, що відповідала б вимогам реєстраційної та ліцензійної документації. Відповідність реєстраційної та ліцензійної документації і санк ціонування істотних змін уповноваженими державним и органами є найважливішим положенням усіх стандартів GМР і директив ЄС. Необхідними ланками виробництва є виробн ичий контроль і валідація. Валідація — це експертна оцінка та надання документально оформлених об’ єктивн их доказів у відповідності з принципами GМР, які підтверджують, що будь-як і об’ єкти дійсно відповідають своєму призначенню і встановленим вимо гам, а їх використання веде до очікуваних результатів. Наступний принцип GМР належить до контролю якості. Контроль якості включає роботи, пов'язані з відбором проб, нормат ивною документацією (специфікаціями) та випробуваннями, а також із метод иками організації цих робіт, їх документуванням і видачею у встановлено му порядку дозволів, які гарантують, що всі необхідні випробування дійсн о проведено. Вихідна сировина, матеріали, напівпродукти і проміжна проду кція не дозволяються для використання, а готова продукція не допускаєть ся до реалізації доти, доки їх якість не буде визнана задовільною. Основн ою вимогою до контролю якості є його незалежність від виробництва. Окремий розділ GМР присвячений роботам, як і виконуються за контрактом. У ньому йдеться про те, що при аналізі контра кту всі умови виробництва і/або випробувань повинні бути чітко і всебічн о визначені, узгоджені і проконтрольовані, щоб уникнути непорозумінь і н евідповідностей, які можуть стати причиною незадовільної якості проду кції, виконуваних робіт або випробувань. Важлива також наявність письмо вого контракту (договору), оформленого за встановленим порядком між двом а юридичними особами, що іменуються відповідно Замовником і Виконавцем. Договір повинен мати юридичну силу, і в ньому треба чітко визначати прав а та обов'язки кожної із сторін, зокрема дотримання правил GМР. У контракті необхідно визначати й порядок видачі уповноваженою особою дозволу на р еалізацію кожної серії продукції або сертифіката якості. Правила GМР розмежовують відповідальніст ь між Виконавцем і Замовником перед уповноваженими державними органам и, що здійснюють реєстрацію і ліцензування, але вони не стосуються обопі льної відповідальності Замовника і Виконавця за якість продукції (посл уг) перед споживачем, яку вони несуть згідно із законодавством України. Наступний принцип проголошує, що всі рекла мації та інша інформація про невідповідність якості потенційно браков аної продукції повинні ретельно перевірятися за стандартною робочою м етодикою. На підприємстві-виробнику має бути організована система, що до зволяє в разі необхідності швидко та ефективно відкликати реалізовану продукцію, якщо в ній встановлені або можливі дефекти якості. I , нарешті, ост анній непорушний принцип: на підприємстві повинні діяти самоінспекція та аудит якості, призначення яких полягає у всебічному нагляді за викона нням правил GМР і, якщо необхідно, укладанні рекомендацій щодо проведенн я запобіжних та коригувальних дій. Якщо узагальнити правила GМР як єдиного до кумента, що регламентує систему якості підприємства, то суть їх така. Кож не окреме правило GМР цілком зрозуміле, але виконувати їх треба всі в комп лексі, створюючи систему якості. Саме через порушення цього принципу не вдалося запровадити РД 64-125— 91, що був позбавлений низки правил GМР, і тому пр ипускав існування на підприємствах окремих елементів GМР, а не сучасних систем якості. Друга особливість полягає в тому, що прави ла GМР висувають вимоги, але не дають конкретних технічних рішень. Яскрав им прикладом є вимоги до приміщень і обладнання. Наприклад: «Приміщення мають бути розташовані таким чином, щоб звести до мінімуму ризик контамі нації» або: «Устаткування має відповідати своєму призначенню і передба ченому технологічному процесові». Технічне рішення залишається з а підприємством, тобто керівниц тву і всьому колективу треба не просто виконувати «в олю» стандарту, а виявляти творчий підхід, оскільки в стандартах GМР регл аментовано, що саме потрібно зробити, але не зазначено, яким чином. Часто з асоби реалізації технічних рішень виявляються дуже складними і дороги ми. Складність зростає ще й тому, що ці засоби не повинні суперечити закон одавству України, а також правовим нормативним актам. У зв'язку з цим вини кла необхідність GМР 80-х років привести у відповідність із сучасним рівне м техніки. Тому з 01.01.1997 року проектування та будівництво нових, розширення д іючих підприємств і виробничих об’ єктів почали здійснювати тільки у в ідповідності з правилами GМР. Реконструкцію і технічне переоснащення п ідприємств з урахуванням правил GМР запроваджено з 01.06.1998 року. 3 01.01.2002 року правила GМР стають в Україні обов'я зковими. Перехід на виробництво лікарських засобів за новими принципам и і правилами здійснюватиметься поетапно, за графіками, які будуть розро блені для кожного підприємства. ВИСНОВКИ Джерелом більшості ліка рських препаратів , що надходять в аптеку , є медична промисловіст ь . Розрізняють насту пні самостійні галузі медичної промисловості : хіміко-фармацевтична , галено-фармацевтична і промислов ість а /б , органопрепаратів і вітамінів . До хіміко-фармацевтичної промисловості відносяться виробництво синтетичних речовин і активних ф а рмакологічних речовин , виділення в чистому виді з природної сировини . До г алено-фармацевтичної промисловості відносяться виробн ицтво галенових і новогаленових препаратів , а також різноманітних готових лікарських препа ратів. Виробництво а /б і вітамінів зосе реджено в особливих галузях медичної п ромисловості. Першочерговою задачею медичної промисловості є створення і виробництво нових а /б , що роблять противірусну , антибактеріальну , пр отигрибкову і протипухлинну дію . Крім того , особлива увага приділяється збіль шенню випуску ефективних засобів профілактики і лік ування серцево-судинних захворювань. Розширюється виробництво асортимент лікарськи х препаратів у нових лікарських формах (по шарові таблетки і драже , різні капсули , сп еціальні форми для дітей ) і упакуваннях (мазі в тубах , аерозолі в балонах , упакування з полімерних і ін . матеріалів і т.д .) Поряд з великомасштабною фармацевтичною п ромисловістю розвиваються фармацевтичні фабрики , що відносяться до аптечних керувань і зай маються випуском галенових препаратів ( насто йки , екстракти ), для виробництва яких , потрібно відносно нескладне устаткування. Фармацевтичні заводи побудовані по цехово му принципі , звичайно вони мають 4 основні цехи : 1) галено вий ; 2) таблетковий ; 3) ампульний ; 4) фасувальний. У галеновому цеху зо середжене виро бництво екстрактів і настойок , а також нов огаленових препаратів , біогенних стимуляторів і т.д . У цьому цеху виробляється екстрагування рослинної сировини різними методами (мацерац ія , перколяція , циркуляція й ін .), операції п о поділі рідких і твердих фаз (в ідстоювання , фільтрування , пресування ) відгін спирт у й інших екстрагентів , випарювання , сушіння під вакуумом , розчинення , змішання і т.д. У таблетковому цеху виготовляються таблет ки , що представляють собою спресовані порошко подібні суміші Осн овні виробничі операції в цьому цеху – здрібнювання вихідних речовин , змішання , гранулювання маси і табле тування. В ампульному цеху виготовляються розчини в ампулах для ін 'єкцій . Тут виробничи й цикл складається з розчинення вихідних речовин , фільтрація роз чинів , виготовлення ампул , підготовка їх до нагромадження ( мийка й ін . операції ), наповнення , запаювання , стери лізація і етикетировка. У фасувальному цеху фасується продукція , вироблювана заводом. Робота в цехах проводиться по відділен нях (виробничі ділян ки ), наприклад відділенн я мазей у галеновому цеху . На заводах спеціалізованого профілю можуть бути такі цех и , як пластирний , супозиторний і ін . Заводи вузького профілю можуть бути одне-цехові , наприклад завод , що випускається гірчичники. На кожнім фармацев тичному заводі , к рім основних цехів маються підсобні цехи і відділення , що обслуговують основні цехи . Сюди відносяться : котельня , картонажна майстерн я , складські приміщення і т.д. Особливе місце займає на заводі відділ технологічного контролю , (ВТК ), здійс нюєтьс я контроль на всіх ділянках виробництва і що санкціонує випуск готової продукції і з заводу. Великі фармацевтичні заводи відносяться д о категорії крупносерійних виробництв . Для ни х характерні застосування потокового методу , максимальні механічні вироб ничі процеси й у ряді випадків повна автоматизація виро бництва. СПИС ОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ 1. Ажгихин И.С. Технология л екарств. Москва: “Медицина” вЂ“ 1980, 440 с. 2. Государственная фармакопея СССР, Х издание – под. ред. Машковского М.Д. Москва: “Медицина” вЂ“ 1968, 1078 с. 3. Дмитриєвський Д.І. Промислова технологія ліків. Вінн иця: “Нова книга” вЂ“ 2008, 277 с. 4. Державна фармакопея Украї ни, перше видання – під. ред. Георгієвського В.П. Харків: “РІРЕГ” – 2001, 531 с. 5. Державна фармакопея Украї ни, перше видання, доповнення 1. – під. ред. Георгієвського В.П. Харків: “РІР ЕГ” – 2004, 492 с. 6. Державна фармакопея Украї ни, перше видання, доповнення 2. – під. ред. Гризодуба О.І.. Харків: “РІРЕГ” – 2008, 617 с. 7. Кондратьева Т.С., И ванова Л.А. Технология лекарственных форм т.1,2. Москва: “Медицина” вЂ“ 1991, 1038 с. 8. Краснюк И.И. Технология лекарственн ых форм. Москва: “Академия” – 2004, 455 с. 9. Милованова Л.Н. Те хнология изготовления лекарственных форм. Ростов-на-Дону: “Феникс” – 2002, 447 с. 10. Муравьев И.А. Технология лекарств т .1,2. Москва: “Медицина” вЂ“ 1980, 704 с. 11. Синев Д.Н., Гуревич И.Я. Технология и ан ализ лекарств. Ленинград: “Медицина” вЂ“ 1989, 367 с. 12. Тихонов А.И. Биофармация. Харків: “НФ АУ” – 2003, 238 с. 13. Чуешов В.И. Промышленная технология лекарств, т.1,2. Харьков: “НФАУ” – 2002, 1272 с. 14. Чуєшов В.І. Технологія ліків. Харків: “Золоті сторінки ” – 2003, 719 с.

Приложенные файлы


Добавить комментарий