Бесплатный учебный материал

Реферат на тему: Опухоли ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ Клеточный гомеостаз – количественное и качественное посто янство клеточного состава организма. Поддержание клеточного гомеостаза – за счет процессов: а) пролиферации; б) апоптоза. Р ЕГУЛЯЦИЯ ДЕЛЕНИЯ КЛЕТОК Регуляция деления клеток: а) эндокрин ная; б) паракринная; в) аутокринная. Эндокринная (=гормональная) регуляция пролиферации – за счет продукции желез внутренней секреции (Ж ВС). Основные из них: гипофиз, надпочечники, щитовидная, паращитовидная, по джелудочная и половые железы. Паракринная регуляция пролиферации – за счет биологически активных веществ, синтезируемых в сосед них клетках. Эти биологически активные вещества называются митогенные стимуляторы или ростовые факторы. Аутокринная регуляция пролиферации – клетка си нтезирует ростовые факторы для самой себя, не нуждается в стимулах извне . Результат – автономное, нерегулируемое организмом размножение. ПЕРЕНОС ПАРАКРИННО ГО МИТОГЕННОГО СИГНАЛА Митогенный сигнал – сигнал к вступлению в фазу у двоения ДНК (фазу S ) и после этого к началу м итоза. Перенос паракринного митогенного сигнала – участвуют следующие структуры: 1. Митогенные стимуляторы (ростовые факторы). 2. Рецепторы клеточной мембраны. 3. RAS -белк и и их связывание в единый активный мультибелковый комплекс. 4. MAP -кина зы – специальные ферменты цитоплазмы, которые переносят митогенный си гнал к ядру клетки. 5. Факторы транскрипции – запускают вхождение клетки в S -фазу. Митогенные стимуляторы ( ростовые факторы) – образуются в соседних клетках. Это небол ьшие белки с относительно короткой полипептидной цепью (например: эпидермальный фактор роста состоит из 53-х аминокислот). Среди них различают семейства стимуляторов и ингибит оров пролиферации. Молекулы митогенных стимуляторов содержат остатки фосфорной кислоты и, следовательно, способны фосфорилировать молекулы веществ, вступающих с ними в реакцию. Рецепторы клеточной мембраны – взаимодействую т с ростовыми факторами и в результате активируются. Активированные рец епторы передают сигнал через мембрану внутрь клетки. Пример: тирозинкин азные рецепторы (ТКР). Тирозинкиназные рецепторы (ТКР) состоят из цепочки молекул тирозина и имеют 3 (три) части. Каждая часть называется доменом. Домены: а) внеклеточный или надмембранный; б) трансмембранный; в) подмембранный. Перенос митогенного сигнала начинается со связывания ростового фактор а с первой молекулой тирозина надмембранного домена. Результат реакции: присоединение остатка фосфорной кислоты к первой молекуле тирозина в н адмембранном домене (ее фосфорилирование). Этот остаток фосфорной кисло ты первая молекула тирозина получила от молекулы ростового фактора. Пос ле этого остаток фосфорной кислоты передается по цепочке ко 2-ой молекул е тирозина, затем к 3-ей. Происходит последовательное автофос форилирование всех 3-х доменов. Перенос митогенного сигнала ч ерез мембрану заканчивается, когда остаток фосфорной кислоты присоединится к последней молекуле тирозина в подмембранном д омене. Начиная с этого момента, митогенный сигнал нужно пере дать через цитоплазму к ядру клетки. RAS -белки и связывание их в единый активны й мультибелковый комплекс. RAS -белки – это белки, входящие в состав подсемейства G -бе лков. Они находятся в подмембранном участке цитоплазмы. Эти белки связыв аются в единый мультибелковый комплекс. Образование этого комплекса – есть следующий этап передачи митогенного сигнала на подмембранном уча стке цитоплазмы. Стимул - фосфорилирование последней молекулы тирозина в подмембранном домене. MAP -киназный каскад. В цитопла зме клеток есть 2 (два) фермента. Их название MAP -киназы. Стимул для активации MAP -киназ - объединение в единый комплекс подмембранных RAS -белков. Функции MAP -киназ: п еренос митогенного сигнала через цитоплазму к ядру клетки. Митогенный с игнал – суть остаток фосфорной кислоты. MAP -киназы последовательно передают этот остаток фосфор ной кислоты через молекулы серина и треонина цитоплазмы к ядру. Другими словами: MAP -киназы обеспечивают последова тельное автофосфорилирование молекул серина и треонина в цитоплазме. В результате – остаток фосфорной кислоты достиг ает ядра клетки. В ядре клетки остаток фосфорной кислоты активирует груп пу белков под общим названием «транскрипционные факторы АР -1». Транскрипционные факторы АР-1. Местонахождение А Р-1 – ядро клетки. Химическая природа АР-1 – белки, причем в их состав входят аминокислоты серин и треон ин. Способы активации АР-1 . Существу ют 2 (два) способа: 1. МАР-киназы доставляют остатки фосфорной кислоты в ядро в†’'3e фо сфорилирование (=присоединение остатка фосфорной кислоты) к серину и тре онину АР-1-белков в†’'3e активация белков АР-1. 2. МАР-киназы активируют гены, кодиру ющие синтез белков АР-1 в†’'3e увеличивается образование белков АР-1. Функция белков АР-1: активация генов, отвечающих за вхождение клетки в S -фазу. В результате: гены, отвечающие за вхождение клетк и в S -фазу, продуцируют свои белки. Эти белк и нужны для синтеза вторых цепочек ДНК при удвоении. ЖИ ЗНЕННЫЙ ЦИКЛ ЗДОРОВОЙ КЛЕТКИ 1. М (митоз) – событие, которым начинается и заканчивается клеточный цикл. 2. G 1 – промежуток или период. В этот период вновь обра зованная клетка растет и дифференцируется. 3. S – фаза синтеза ДНК и удвоения нитей ДНК. 4. G 2 – период подготовки к митозу. Идет удвоение клето чных структур. 5. М вЂ“ следующий митоз. В пе риодах интерфазы отмечается несколько важных моментов: 1. R – точка рестрикции. Находиться в периоде G 1 . В момент R решается вопрос о продолжении подготовки к следующему митоз у или переходе в состояние относительного покоя G 0 . Если клетка переходит в состояние G 0 . Но клетка может вернуться из состояния относительного покоя и продолжить подготовку к очередному м итозу. 2. G 1 / S – момент вхождения в фазу S . Это граница между периодами G 1 и S . В этот момент проверяется целость и неповрежденность ДНК, ко торая подлежит удвоению. Если в структуре ДНК обнаруживаются ошибки, то процесс приостанавливается и клетка не пропускается в фазу S . Дальнейшая судьба такой клетки: а) включе ние механизмов репарации (=восстановления) ДНК; б) индукция апоптоза. Меха низм такой проверки называется « checkpoint ». 3. G 2 / M – момент вхождения в митоз. Это граница между периодом G 2 и митозом. Здесь также действует механизм checkpoint . Функции: проверка правильности репликации ДНК и удвоения клеточных структур. При обнаружении ошибок поврежденная клетка в митоз не пропускается и уничтожается методом индукции апоптоза. СХЕМА ДЕЙСТВИЯ МЕХАНИЗМА « CHECKPOINT » Механизм « Chtckpoint » обнаруживает п овреждение ДНК. У клеток с поврежденной ДНК: а) приостан авливается клеточный цикл; б) клетка не пропускается в митоз; в) клетка подвергается апоптозу, если репарация ДНК невозможна. Механизм индукции апоптоза. В индукции апоптоза участвуют: = специальные гены-супрессоры; = их продукция – белки Rb и р53. Последовательность событий. 1. Обнаружение повреждения в структуре ДНК. 2. Факт обнаружения ошибки – стимул для активац ии генов-супрессоров. 3. Гены-супрессоры продуцируют белки Rb и р53. 4. Белки Rb и р53 запу скают апоптоз поврежденной клетки. Это – индукторы апоптоза. 5. Белок р53 индуцирует апоптоз в момент G 1 / S . 6. Белок Rb индуцир ует апоптоз в момент G 2 / М Биологическая роль гено в-супрессоров. Гены-супрессоры не пропускают в митоз клетку с поврежденной ДНК. Дефект гена-супрессора ведет к размножению поврежден ной клетки. Пролиферация поврежденной клетки – есть основа опухолевог о роста. Наследование генов-супрессоров. В каждой клетке есть по два аллеля любых генов. Значит, в каждой клетке есть 2 (два) гена-супр ессора. Дефект одного гена-супрессора повышает риск пропуска в митоз пов режденной клетки. Дефект обоих генов-супрессоров всегда приводит к проп уску в митоз поврежденной клетки и опухолевому росту. Пример: наследственная ретинобластома. На следственная ретинобластома – опухоль сетчатой оболочки глаза. Диагн остика – в раннем детском возрасте зрачок отсвечивает красным. Этиолог ия – наследственный дефект гена-супрессора Rb в†’'3e постоянный пропуск в митоз клеток с поврежденной ДНК. РЕГУЛЯЦИЯ КЛЕТОЧНОГ О ЦИКЛА За регуляцию клеточного цикла отвечают 2 (две) группы веществ: 1. Cdk - циклинзавис имые серин-треониновые протеинкиназы. 2. Циклины. Для активной, рабочей регу ляции клеточного цикла необходим комплекс «циклин + Cdk ». Без связи в единый комплек с «циклин + Cdk », циклины и Cdk неактивны. Существует 3 (три) основных класса циклинов и, следовательно, 3 (три) основных варианта комплекса «циклин + Cdk »: 1. G 1 – циклины, для прохождения фазы G 1 . 2. S – цик лины, для прохождения S -фазы. 3. G 2 – циклины, для прохождения фазы G 2 и вхождения в митоз. Циклины синтезируются в с трого определенные моменты цикла и распадаются после выполнения своей функции. Например, циклины S синтезируютс я перед вступлением в фазу S и распадаются после прохождения этой фазы S . Для нормальной регуляции клеточного цикла важно точное соб людение времени синтеза и распада циклинов. У трех основных вариантов комплекса «циклин + Cdk » есть подварианты. Принадлежность к том у, или другому подварианту зависит от разновидности Cdk (циклинзависимой протеинкиназы). АПОПТОЗ. МЕХАНИЗМЫ АПОПТО ЗА Определение апоптоза. Апоптоз – феномен наслед ственно запрограммированной смерти клеток. Каждая клетка при своем рож дении как бы запрограммирована на самоуничтожение. Условие ее жизни – б локирование этой суицидальной программы. Апоптоз реализуется для клеток: = старых, отживших свой срок; = клеток с нарушениями дифференцировки; = клеток с нарушениями генетического аппарата; = клеток, пораженных вирусами. Морфологические признаки апоптоза. = сморщивание клетки; = конденсация и фрагментация ядра; = разрушение цитоскелета; = буллезное выпячивание клеточной мембраны. Особенность апоптоза – апоптоз не вызывает вос паления в окружающих тканях. Причина - сохранност ь мембраны и в†’'3e изоляция повреждающих факторов цитоплазмы до полного з авершения процесса (О 2 - , Н 2 О 2 , лизосомальные ферменты). Эта особен ность – важная позитивная черта апоптоза, в отличие от некроза. При некр озе мембрана повреждается (или разрывается) сразу же. П оэтому при некрозе содержимое цитоплазмы высвобождается (О 2 , Н 2 О 2 , лизосомал ьные ферменты). Возникает повреждение соседних клеток и воспалительный процесс. Важная черта апоптоза - удаление умирающих клеток происходит бе з развития воспаления. Процесс апоптоза - может быть разделен на 2 (две) фазы: 1. Формирование и проведение апоптических сигналов – фаза при нятия решения. 2. Демонтаж клеточных структур – эффекторная ф аза. 1-я фаза – принятия решения (=формирование и принятие апоптических сигналов). Это фаза принятия стимулов для апоптоза. В зависимости от хар актера стимулов, может быть 2 (два) типа сигнальных путей: 1) повреждение ДНК в результате радиации, действия токсических агентов, глюкокортикоидов и т.д. 2) активация рецепторов «региона к леточной смерти» . Рецепторы «региона клеточной смерти» - это группа рецепторов на мембранах любых клеток, которые воспринимают проапоптические стимулы. Если количество и активн ость таких рецепторов увеличивается, то увеличивается количество апоп тически гибнущих клеток. К рецептор ам «региона клеточной смерти» относятся: а) TNF - R (связывает ся с фактором некроза опухолей и активирует апоптоз); б) Fas - R (к ); в) CD 45- R (связывается с антителами и активирует ап оптоз). В зависимости от типа сиг нала , существует 2 (два) основных способа апоптоза: а) в результате повреждения ДНК; б) в результате самостоятельной активации рецепторов «региона клеточн ой смерти» без повреждения ДНК. 2-я фаза – эффекторная (=демонтаж клеточных структур. Основные фигуранты эффекторной фазы: = цистеиновые протеазы (каспазы); = эндонуклеазы; = сериновые и лизосомальные протеазы; = протеазы, активированные Ca ++ (кальпейн) Но! Среди них основные эффекторы демонтажа клеточ ных структур – каспазы. Классификация каспаз - 3 (три) группы: = эффекторные каспазы - каспазы 3, 6, 7. = индукторы активации эффекторных каспаз – каспазы 2, 8, 9, 10. = активаторы цитокинов – каспазы 1, 4, 5, 13. = Эффекторные каспазы – каспазы 3, 6, 7. Это непосредственные исполнители апоптоза. Эти каспазы нахо дятся в клетке в неактивном состоянии. Активированные эффекторные касп азы начинают цепь протеолитических событий, целью которых является «де монтаж» клетки. Их активируют индукторы активации эффекторн ых каспаз. = Индукторы активации эффекторных каспаз – каспазы 2, 8, 9, 10. Основные индукторы – каспазы 8 и 9 . Они активируют эффекторные каспазы. Механизм – расщепление аспарагиновых оснований с последующей димеризацией активных субъединиц. Эти каспазы при обычно м состоянии в клетках неактивны, существуют в форме прокаспаз . Активация тех или иных индукторов зависит от типа сигнальног о пути: 1. При повреждении ДНК задействован сигнальный путь № 1, активир уется каспаза № 9. 2. При активации рецепторов клеточной смерти з адействован сигнальный путь № 2, активируется каспаза № 8. Сигнальный путь № 1 (связан с повреждением ДНК) Повреждение ДНК Активация гена р53 и продукция соответствующего белка Активация проапоптических генов семейства BCL -2 ( BAX и BID ) Образование белков этих генов Активация каспазы 9 Активация каспазы 3 Активация других каспаз и протеаз Апоптоз Сигнальный путь № 2 (связан с активацией «реги она клеточной смерти») Лиганд + рецепторы «региона клеточной смерти» Активация каспазы № 8 Независимая активация каспазы № 3 Активация других каспаз и протеаз Апоптоз Регуля ция апоптоза. Исследования последних лет привели к созданию модели апоптоза. По этой модели каждая клетка при своем рождении запрограммирована на самоуничтожение. След овательно, условием ее жизни является блокирование этой суицидальной п рограммы. Основная задача регуляции апоптоза – держа ть эффекторные каспазы в неактивном состоянии, но быстро переводить их в активную форму в ответ на минимальное действие соответствующих индукт оров. Отсюд а, понятие ингибиторов и активаторов апоптоза . Ингибиторы апоптоза (=антиапоптические факторы). К н аиболее серьезным ингибиторам апоптоза относятся ростовые факторы. Др угие: нейтральные аминокислоты, цинк, эстрогены, андро гены, некоторые белки. Пример: Белки семейства IAP – подавляют активность каспаз 3 и 9. Запомнить: оди н из этих белков ( Survin ) обнаружен в опухоле вых клетках. С ним связывают резистентность опухолевых клеток к химиоте рапии Активаторы апоптоза (=проапоптические факторы). Это проапоптические гены и их продукция: а) гены семейства BCL -2 ( BAX и BID ); б) гены Rb и P 53 (запускают апоптоз, если клетка задерж ана механизмом checkpoint . Резюме. Патогенез многих заболеваний, в том числе и опухолевых, связан со снижением способности клеток подвергаться апопт озу. Отсюда накопление поврежденных клеток и формирование опухоли. ПРИНЦИП Ы ПРФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ОПУХОЛЕЙ Профилактика опухолей 1. Раннее выявление и лечение предраковых заболеваний – массовые профилактические осмотры населения, особенно лиц с п овышенным риском. Это работники химической промышленности, шахтеры, рен тгенологи, работники АЭС. 2. Раннее выявление и лечение дисгормональны х состояний – исходя из значимости эндокринных нарушений в ка нцерогенезе. 3. Борьба за чистоту окружающей среды. 4. Борьба с вредными привычками и обычаями. Принципы лечения опухоле й 1. Оперативное вмешательство – хирургическое удален ие опухоли в пределах здоровых тканей. 2. Химиотерапия – а) цитостатически е препараты; б) противоопухолевые антибиотики. 3. Облучение – применение ионизиру ющей радиации.

Приложенные файлы


Добавить комментарий