Бесплатный учебный материал

ДЕРЖАВНА УСТАНОВА ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІ Ї, АКУШЕРСТВА І ГІНЕКОЛОГІЇ АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ Ябло нь Ольга Степанівна УДК: (616.1/.3+616.8)-[053.36-02:616-053.31-056.57]-07 Оптимізація лікувально-профілактичної допомоги новонародженим з дуже малою масою тіла 14.01.10 – педіатрія Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук Київ – 2008 Дисертацією є рукопис . Роботу виконано у Вінницькому національному медичному університеті ім . М.І. Пирогова МОЗ України . Науковий консультант : доктор медичних наук, професор Шунько Єлизавета Євгеніївна , Національна медична академія післядипломної осві ти імені П.Л. Шупика МОЗ України, завідувач кафедри неонатології. Офіційні опоненти: Знаменська Тетяна Костянтинівна , Державна установа „Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України” (м. Київ), завідувач відділення неонатології, доктор медичних наук, професор ; Клименко Тетяна Михайлівна , Харківська медична академія післядипломної освіт и МОЗ України, заві дувач кафедри неонатології, доктор медичних наук, професор. Коржинський Юрій Степанович , Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького МОЗ України, завідувач кафедри педіатрії та неонатол огії, доктор медичних наук, професор. Захист дисертації відбудеться „ 25 ” березня 2008 р. о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.553.01 по за хисту дисертацій на здобуття наукового ступеня доктора наук за спеціал ьностями „Педіатрія”, „Акушерство та гінекологія” при ДУ „Інститут пед іатрії, акушерства і гінекології АМН України” ( 04050, м. Київ, вул. Мануїльського,8). З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці ДУ „Інститут педіатрії, а кушерства і гінекології АМН України” ( 04050, м. Київ, вул.. Мануїльського,8). Автореферат розісланий „22 ” лютого 2008 року. Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Л.В. Квашніна ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ Актуальність проблеми. Важливою проблемою перинатології та неонатології є невиношування вагітності, інтенсивна терапія та виходжування недоношених дітей (Т.К. Знаменская и соавт., 2005; Ю.С. К оржинський і співавт, 2006). Особливе місце серед цих дітей займають новонар оджені з дуже малою (1000– 1499 г) та надзвичайно малою (500- 999 г) масою тіла при народженні (ДММТ, НММТ). За даними Центру м едичної статистики МОЗ України (2007р.), останнім часом спостерігається тен денція до збільшення кількості дітей з дуже та надзвичайно малою масою т іла при народженн і (Є.Є. Шунько, 2006). Однак рівень виживання таких дітей відстає від показникі в розвинутих країн світу (А.А. Fanaroff et al., 2007; S. Kusuda et al., 2006). З початку 2007 року Україна перейшла на критерії реєстрації перинатальног о періоду відповідно до рекомендацій ВООЗ, починаючи з повних 22-х тижнів в агітності, а новонароджених - з 500 г м аси тіла при народженні (Наказ № 179 МОЗ України від 29.03.06 р.). Це зумовить збільш ення питомої ваги передчасних пологів, кількості дітей з дуже та надзвичайно малою масою тіла, які потребують інтенсивної терапії та виходжування. Очікується та кож зростання показників перинатальної та малюкової смертності. Тому о собливої ваги набуває проблема оптимізації лікувально-профілактичної допомоги цій категорії новонароджених. Аналіз захворюваності недоношених новонароджених свідчить про її висо ку частоту та переважання поєднаної перинатальної патології, що розвив ається на фоні внутрішньоутробної гіпоксії, асфіксії новонародженого, внутрішньоутробної інфекції, морфо-функціональної незрілості, вроджен их аномалій розвитку, метаболічних розладів, порушень гомеостазу та гем одинаміки у плода та новонародженого (Т.К. Знаменська і співавт., 2006; Т.М. Клим енко і співавт., 2006). Немовлята з ДММТ та НММТ мають високу захворюваність н е лише в неонатальному періоді, а й у старшому віці. Однак реальні показни ки вкладу цієї категорії дітей у формування хронічної патології та дитя чої інвалідності невідомі. Не до кінця вирішено проблему вигодовування передчасно народжених діт ей, продовжуються дискусії щодо термінів початку та методів вигодовува ння, нутрієнтно– енергетичної забезпеченості новонароджених з дуже ма лою масою тіла (Д.О. Добрянський, С.К. Ткаченко, 2002; E.E. Ziegler et al., 2002). Потребують подаль шої розробки технології неврологічної реабілітації недоношених дітей (О.М.Лук’ янова, 2004; Л.Г. Кирилова, 2003). Досліджується вплив фізичного оточення новонародженої дитини на її здоров’ я (Е. Goldson, 1999; Н. Als, 2004). Молекулярні механізми розладів здоров’ я у дуже недоношених новонарод жених на сьогодні залишаються ще маловивченими, що перешкоджає створен ню дієвих підходів та засобів профілактики і лікування ускладнень, пов ’ язаних з цією патологією. Лише в останні роки почали накопичуватись дані щодо провідної ролі системної запальної відповіді не лише у виникненні передчасних по логів, але і у формуванні ураження мозку та інших органів у цієї категорі ї дітей (S.M. Lucas et al., 2006; М. Smaill et al., 2007; А. Morency et al., 2007). Практично відсутні лабораторні маркери для конт ролю за важкістю перебігу перинатальної патології, не визначені критер ії прогнозування несприятливих наслідків цієї патології. Це і визначил о вибір напрямку, мету і завдання дослідження. Зв’ язок роботи з науковими програмами, п ланами, темами. Дисертація виконана в межах фрагменту науково-дослідної роботи кафедри дитячих хвороб з курсом мед ичної генетики Вінницького національного медичного університету ім. М. І. Пирогова на тему: „Клініко-епідеміологічна характеристика і прогнозу вання захворюваності у дітей різного віку”, 2004-2008 рр. (№ держреєстрації 0104U010186) Мета дослідження. Підвищення ефективності лікувально-профілактично ї допомоги новон ародженим з дуже та надзвичайно малою масою тіла на підставі вивчення ос обливостей патогенетичних механізмів формування патології та розробк и і впровадження нових технологій виходжування, підходів до прогнозува ння та профілактики наближених та віддалених несприятливих наслідків патології, асоційованої з дуже малою масою тіла. Завдання дослідження : 1. В ивчити частоту народження дітей з ДММТ у Вінницькому регіоні, показники та структуру смертності, чинники ризику народження цієї категорії діте й . 2. Д ослідити рівень та структуру захворюваності новонароджених з дуже та н адзвичайно малою масою тіла, які народилися у Вінницькій області впродо вж 2000-2006 років. 3. П ровести аналіз виживання та стану здоров’ я дітей, що народилися з ДММТ впродовж перших трьох років життя. 4. В становити клінічні та біохімічні предиктори формування патології у но вонароджених з ДММТ. 5. Р озробити методи оптимізації ентерального вигодовування новонароджен их з ДММТ. 6. Р озробити та дослідити ефективність нових технологій виходжування ново народжених з ДММТ відповідно до концепції догляду задля забезпечення ї х фізіологічного розвитку. 7. О цінити діагностичну цінність визначення прозапальних цитокінів, показ ників оксидативного та нітрозативного стресу, рівня цитопатичної гіпо ксії, як критеріїв важкості ураження мозку та інших патологічних станів у новонароджених з ДММТ. 8. Д ослідити патоморфологічні особливості перивентрикулярної зони голов ного мозку у померлих новонароджених з ДММТ, зокрема співвідношення про цесів апоптозу, некрозу та проліферативної здатності. 9. Д ослідити прогностичне значення клінічних та біохімічних показників що до прогнозування несприятливих наслідків патології новонароджених з Д ММТ. 10. Р озробити, науково обґрунтувати та запровадити в практику охорони здоро в’ я систему лікувально-профілакти чних заходів, спрямованих на підвищення ефективності медичної допомог и новонародженим з ДММТ шляхом розробки і впровадження нових технологі й виходжування, підходів до прогнозування та профілактики наближених т а віддалених несприятливих наслідків патології. Об’ єкт дослідження – стан здоров’ я дітей з Д ММТ та НММТ при народженні. Предмет дослідження – частота та структура захворюваності, стан деяки х показників запальної реакції організму, оксидативного та нітрозатив ного стресу, цитопатичної гіпоксії, результатів нейросонографічного д ослідження, патоморфологічні дослідження перивентрикулярної зони моз ку, ефективність нових технологій виходжування у новонароджених дітей з ДММТ та НММТ Методи дослідження: клінічні, біохімічні, морфологічні, імуногі стохімічні, ультразвукові, анкетно-опитувальні, статистичні. Наукова новизна одержаних результатів. Вперше проведено тривале (3-5 років) спостереж ення за когортою новонароджених з ДММТ та НММТ з метою виявлення віддале них наслідків перинатальної патології, а саме частки практично здорови х дітей, затримки п сихомоторного та фізичного розвитку, інвалідності внаслідок ДЦП, сліпо ти, глухоти та частоти смертності за межами неонатального періоду. Оцінено вклад процесів апоптозу, некрозу та регенерації у формування па тології мозку шляхом імунохімічного та імуногістохімічного досліджен ня перивентрикулярної зони головного мозку померлих новонароджених з ДММТ в різні строки після народження. Виявлені клінічні та лабораторні п оказники, які вірогідно пов’ язані з летальним наслідком у ранньому та п ізньому неонатальних періодах. Вперше у одних і тих самих хворих досліджено співвідношення між окремим и ланками патогенезу патології, асоційованої з ДММТ, що включають посиле ну продукцію прозапальних цитокінів, активних форм кисню та азоту, розви ток цитопатичної гіпоксії. Виявлено наявність тісної асоціації між активністю запальн ого процесу, оксидативного і нітрозативного стресу, ступенем цитопатич ної гіпоксії, формою і важкістю ураження мозку та постнатальною затримк ою фізичного розвитку. Вперше показано, що визначення концентрації інтерлейкіну-6, фактору некр озу пухлини-альфа, малонового діальдегіду, білкових карбонільних груп, е кскреції нітратів і нітритів, сечової кислоти, гіпоксантину і ксантину, лактату має значну діагностичну цінність як тестів для прогнозування н аближених та віддалених несприятливих наслідків патології, асоційован ої з ДММТ. Практичне значення одержаних результаті в. Розроблена та запроваджена система ліку вально-профілактичних заходів, спрямованих на підвищення ефективності виходжування новонароджених з ДММТ та НММТ, яка включає достатнє забезп ечення нутрієнтами і енергією шляхом часткового збагачення грудного в игодовування спеціальними сумішами для недоношених дітей, а також догл яд заради фізіологічного розвитку, складовими елементами котрого є тех нології захисту новонароджених з ДММТ та НММТ від дії світла, шуму, надмі рного маніпулювання, фізіологічне позиціонування та технології стимул ювання за допомогою тактильних втручань і музикотерапії. Розроблені ре комендації щодо термінів дії запропонованих технологій. Вперше в Украї ні показано доцільність створення і функціонування Центру контролю та корекції розвитку дітей високого перинатального ризику, зокрема новон ароджених з ДММТ при обласній дитячій лікарні. Впровадження результатів дослідження . Запропоновані технології виходжування но вонароджених з ДММТ та НММТ впроваджені в практику роботи лікувально-пр офілактичних закладів Вінницької, Хмельницької, Тернопільської, Черні вецької, Житомирської та Рівненської областей. Матеріали дисертації вк лючені в цикл лекцій кафедри педіатрії №1 Вінницького національного мед ичного університету ім. М.І.Пирогова, кафедри неонатології Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика. Особистий внесок здобувача . Автором самостійно визначено мету, завдання та нап рямок роботи. Проведено клінічне обстеження дітей та аналіз отриманих д аних. Обґрунтовано та розроблено технології виходжування, вигодовуван ня новонароджених з ДММТ та НММТ. Досліджена ефективність запропонован ої технології на госпітальному етапі та в катамнезі. Проведено статисти чну обробку первинного матеріалу, аналіз, інтерпретацію та узагальненн я отриманих результатів. Сформульовано всі положення і висновки, розроб лено практичні рекомендації. Підготовлено до друку наукові праці та пат енти. Апробація результатів дисертації . Матеріали дисертації було обговорено на 1– й ре спубліканській науково-практичній школівЂ“ семінарі “Актуальні питанн я неонатології” (Київ, 2003); республіканській науково-практичній конференц ії “Сучасні досягнення в дихальній підтримці новонароджених і спорідн ені проблеми неонатології” (Львів, 2003); Х Конгресі світової федерації укра їнських лікарських товариств (Чернівці, 2004); регіональній науково-практич ній конференції „Актуальні питання неонатології та дитячого харчуванн я” (Вінниця, 2002); Всеукраїнському симпозіумі педіатрів „Вплив екопатологі чних чинників на здоров’ я дітей” (Тернопіль, 2004); 11 з’ їзді педіатрів Укра їни (Київ, 2004); 1У Конгресі неонатологів України (Київ, 2006); міжрегіональній нау ково– практичній конференції „Соціально– медичні аспекти інвалідно сті дітей з органічними ураженнями центральної нервової системи та суч асні підходи до її профілактики та реабілітації” (Вінниця, 2006); науково-пра ктичній конференції з міжнародною участю „Дихальна підтримка новонаро джених та інші актуальні питання неонатології” (Львів, 2006); науково-практи чній конференції з міжнародною участю „Фізіологія і патологія новонар оджених” (Київ, 2007 ). Публікації. За матеріалами дисертації опу бліковано 45 робіт (в авторефераті наведено 23), із них 20 статей у журналах та з бірниках наукових праць, 25 – матеріали конгресів, конференцій та симпоз іумів. Отримано 3 патенти на корисну модель. Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 315 сторінках текст у; включає огляд літератури, матеріали і методи дослідження, 6 розділів вл асних досліджень, аналіз та узагальнення отриманих результатів, виснов ки, практичні рекомендації. Перелік використаних джерел налічує 325 найме нувань та займає 37 сторінок. Робота ілюстрована 88 таблицями і 22 рисунками, які займають 11 сторінок. ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ Об’ єкт та матеріали дослідження. Обстеже но 316 новонароджених дітей, які народилися з масою тіла менше 1500 г. З цих дітей 49 померли під час перебування в неонатальному центрі, летальність - 15,5%. Основна група дослідження сформована з 227 дітей з ДММТ та НММТ, які вижили і у яких було діагностовано ушкодження центральної нервової системи бе з змін на НСГ (110 дітей), внутрішньошлуночкові крововиливи (62 дитини), периве нтрикулярна лейкомаляція (55 дітей). Група порівняння сформована з умовно здорових новонароджених такої ж маси тіла при народженні та гестаційно го віку (42 дитини), без важкої патології ЦНС та сприятливим перебігом неон атального періоду. Проведено анонімне опитування 336 матерів новонароджених дітей з різною масою тіла та 193 лікарів (акушер-гінекологів та педіатрів-неонатологів). Всім дітям було проведено клінічне, лабораторне та інструментальне дос лідження. Діагнози встановлювали відповідно Міжнародної класифікації хвороб Х-го перегляду. Вид ушкодження ЦНС визначали на підставі нейросон ографічного дослідження в динаміці на 1, 3-4 та 5-6 тижнях життя. У хворих проводили загальні аналізи крові, сечі, визначали рівень біліру біну та його фракцій для встановлення характеру і важкості жовтяниці но вонароджених, електроліти сироватки крові, рівень загального білку, цук ру для контролю тяжкості метаболічних порушень. Для характеристики зап альної реакції імуноферментним методом досліджувався рівень прозапал ьних цитокінів ІЛ-6 та ФНП-альфа (набори реактивів ООО „ProCon”, Росія). Для характеристики виразності оксидативного і нітрозативного стресу в изначали вміст малонового діальдегіду та карбонільних груп білків, а та кож екскрецію з сечею нітратів і нітритів. Вміст малонового діальдегіду визначали за методом Владимирова Ю.А., А.И.Арчакова (1972). Визначення карбоні льних груп в білках сироватки крові проводили за здатністю кетогруп утв орювати гідразони з 2,2-динітрофенілгідразином (Levine RL. et al., 1994; Дубинина Е.Е. та співавт., 2000). Вміст мет аболітів оксиду азоту – нітритів та нітратів визначали в сечі за реакці єю з реактивом Гріса – 0,2% на 12% розчині оцтової кислоти (Коренман И.М., 1975; Сиггиа С., Ха нна Д.Г., 1983). Нітрати попередньо відновлювали до нітритів сумішшю цинковог о порошку та розчину аміаку. Для оцінки ступеня цитопатичної гіпоксії визначали концентрацію гіпок сантину та ксантину і сечової кислоти ферментативним методом з викорис танням кристалічної ксантиноксидази та урикази (Асатиани В.С., 1965). Рівень л актату в сечі визначали за методом Баркера і Самерсона за реакцією пара- оксидифенілу з оцтовим альдегідом (Покровский А.А., 1969). Кваліфікація препаратів та реактивів. В роботі використали ксантин, гіп оксантин, фірми "Reanal "(Угорщина), силікагель від фірми "Chemapol" (Чехія). Елюенти прид бані у фірм “Sigma” (США) та Fluka (Німеччина). Дослідження патоморфологічних особливостей головного мозку у померли х новонароджених включало вивчення співвідношення процесів апоптозу, некрозу та проліферативної здатності у перивентрикулярній зоні за доп омогою гістохімічних (гістохімія ДНК по Фелгену з наступною обробкою ре активом Шифа) та імуногістохімічних методів (непрямий стрептовідин-пер оксидазний метод виявлення експресії ядерного антигену проліферативн ої активності клітин (PCNA) за допомогою моноклональних антитіл до цього ан тигену фірми DakoCitomation, Данія). Після виписки з неонатологічного стаціонару спостереження за дітьми п родовжувалося в Центрі спостереження та корекції розвитку дітей висок ого перинатального ризику обласної консультативної поліклініки. Нам в далося прослідкувати подальшу долю 257 (92%) виписаних дітей, яких розділено н а 4 групи в залежності від наслідків (вижив, помер) та стану здоров’ я у скорегованому віці бі льше 12 місяців: 1 група – діти, які не мали хронічних захворювань та психо– моторний розвиток яких відпові дав віку. Цих дітей вважали практично здоровими. 2 група – діти, які відставали у психо-моторному, мовному розвитку. 3 група – діти, які були інвалідами внаслідок ДЦП, сліпоти та глухоти. 4 група – діти, які померли після виписки з стаціонару з різних причин. В про цесі виконання наукової роботи були розроблені та впроваджені нові тех нології виходжування. Для оцінки їх ефективності було сформовано 2 групи спостереження: основну групу дослідження склали 125 дітей, у виходжуванні яки х було застосован о концепцію догляду задля фізіологічного розвитку в період 2003-2006 років, гр упу порівняння склали 138 дітей, які отримували традиційні методи виходжу вання в період 2000-2002 років. Групи не відрізнялися за масою тіла при народжен ні, гестацією, важкістю стану при народженні та застосованими методами і нтенсивної терапії. В рамках цих груп проведено аналіз нутрієнтно-енерг етичного забезпечення дітей та його вплив на фізичний розвиток. Модифік ація вигодовування полягала у заміні частини добового обсягу грудного молока (15– 50%) на спеціальну суміш для маловагових новонароджених, яка міс тить 2,2 г/100 мл білку та має енергетичну цінність 80 ккал/100 мл. Статис тичну обробку отриманих даних проводили за допомогою стандартних мето дів статистичного аналізу. Вираховувалась чутливість та специфічність , позитивну та негативну прогностичну цінність тестів, відносний ризик, проводився кореляційний та персентильний аналіз. Результати вважали в ірогідними у разі, якщо р < 0,05. Результати досліджень та їх обговорення. Дослідження регіональних особливостей на роджуваності і смертності дітей показало, що впродовж останніх 10 років ч астка недоношених новонароджених серед всіх новонароджених коливалас ь між 3,9-5%. Цей показник відповідає середньо- державному. Частка дітей, що ма ють масу тіла менше 1500 г, у Вінницькі й області складає близько 0,5% і не має значних коливань впродовж 10 років (0,4-0,67%). Показник виживання недоношених дітей впродовж останніх 10 років мал о змінювався (92,2-94,5%). Причому, втрати цієї категорії новонароджених дітей ві дбувалися переважно за рахунок дітей, що народилися з ДММТ та НММТ. Так, се ред дітей у ваговій категорії 1000-1499 г виживало від 83 до 92%, тоді як новонароджені вагової категорії 500- 999 г мали показник виживання від 4,2% до 45,2%. Показ ник виживання даної категорії дітей є найбільш низьким і нестабільним, х оча, в цілому, він має тенденцію до зростання. Наведені показники суттєво відрізняються від даних інших країн світу, зокрема, у економічно розвину тих країнах виживання дітей з ДММТ досягає 95%, а НММТ - 88% (для новонароджених 751- 1000 г) (А. Fanaroff et al., 2007). Встановлено, що соціально– біологічні чинники суттєво впливають на на родження дітей з ДММТ. Зокрема, новонароджені з масою тіла менше 1500 г вірогідно частіше народжуютьс я від третьої та вище вагітності, після великої перерви між вагітностями , в сім’ ях, що проживають в поганих житлових умовах та з низьким рівнем до ходів (р<0,05). Серед матерів новонароджених з ДММТ найменше осіб з вищою та с ередньою спеціаль ною освітою, найбільше домогосподарок та безробітних. Вірогідно частіш е така вагітність не планується (43%), викликає негативну реакцію майбутніх батьків (р<0,05). Кожна друга жінка пізно стає на облік, кожна третя нерегуляр но відвідує жіночу консультацію, 11,3% не спостерігаються взагалі (р<0,05). Аналіз особливостей перебігу вагітності та пологів у матерів новонаро джених з ДММТ засвідчив високу частоту ускладнень, серед яких провідне місц е займають чинники гострої та хронічної внутрішньоутробної гіпоксії, а також клінічної, субклінічної та латентної інфекції (52,9%). Причому найбіль ша питома вага належить передчасному виливанню навколоплідних вод вна слідок допологового розриву оболонок – 28,6%. У дітей, які народилися з НММТ , передчасний розрив оболонок зустрічався ще частіше – у 31,8%. Всі діти, які знаходилися під нашим спостереженням, мали ту чи іншу патол огію. В середньому у кожної дитини виявлялось 4-5 патологічних станів. На п ершому місці – захворювання ЦНС (гіпоксично-ішемічне та гіпоксично-гем орагічне ушкодження мозку), на другому – патологія органів дихання (РДС, набуті та вроджені пневмонії, бронхолегенева дисплазія). Третє місце пос іла рання анемія недоношених, четверте - жовтяниці новонароджених, на п ’ ятому – вроджені аномалії розвитку. Серед захворювань ЦНС звертає на себе увагу висока частота ВШК (29,8%) та ПВЛ (22,2%), які практично не зустрічаються у доношених новонароджених. Несприят ливими наслідками ушкоджень мозку є набуті кісти, які мають постгемораг ічне походження, чи перивентрикулярні кісти, які виникають внаслідок ПВ Л, та постгеморагічна вентрікуломегалія (9,8%). Незрілістю органів дихання та імунної системи можна пояснити вищу у порівнянні з дітьми з нормально ю масою тіла захворюваність новонароджених з ДММТ на РДС та пневмонію (5 7,2%). Водночас цим дітям властивий високий рівень внутрішньоутробних інфе кцій (19,3%) та вроджених пневмоній (16,8%). Некротизуючий ентероколіт виявлений у 7,9% дітей. Ретинопа тія недоношених діагностована у 16,8% дітей досліджуваної когорти, що дещо менше, ніж в інших дослідженнях - 27,2% (V. L. Lermann еt al., 2006). Ми пояснюємо цей факт відсутністю у нашій кого рті дітей масою тіла 500-650 г, які мають найвищу частоту ретинопатії. Рання анемія недоношених реєструвалася у 49,4% дітей досліджуваної групи, а серед новонароджених з НММТ її частота ся гала 75%. Таким чином, новонароджені з ДММТ та НММТ мають високу захворюваність в неонатальному періоді, яка значно перевищує показники як недоношених (у 3,8 рази), так і доношених (у 24,1 рази) новонароджених. Встановлено, що новонаро джені з НММТ мають ще більшу частоту БЛД, ВШК, ПВЛ, НЕК, ретинопатії та анем ії недоношених, ніж новонароджені з ДММТ. Ми проаналізували методи інтенсивної терапії та традиційні технології виходжування новонароджених з ДММТ, які застосовуються у Вінницькому о бласному неонатальному центрі, і прийшли до висновку, що вони цілком від повідають сучасним рекомендаціям щодо лікування цієї категорії дітей. Основними принципами невідкладної допомоги були запобігання втратам т епла, адекватна важкості стану респіраторна підтримка, в основі якої є р аннє застосування назального СРАРу ще на етапі пологового будинку. При н еобхідності застосовувалися сучасні технології ШВЛ. Проводилося раннє ентеральне годування у поєднанні з парентеральним харчуванням. Всі діт и обгрунтовано отримували інфузійну терапію, корегувалися метаболічні розлади. Широко застосовуються антибіотики, переважно цефалоспорини 1-2 покоління та аміноглікозиди у поєднанні з профілактичним призначенням сучасних протигрибкових засобів. Всі діти отримували пробіотики впрод овж усього часу перебування в стаціонарі. Тобто, сучасні технології ліку вання не можуть вирішити всі проблеми, пов’ язані з порушеним станом здо ров’ я новонароджених з ДММТ та запобігти несприятливим наслідкам. Важливим питанням, яке не досліджувалося дотепер в Україні, є подальша д оля новонароджених з ДММТ. Катамнестичні дослідження є досить складним и з огляду на невелику їх кількість у районних територіальних об’ єднан нях. Утворився певний розрив між високотехнологічним виходжуванням не доношених дітей на 1 та 2 етапах та недосконалим подальшим їх спостережен ням в амбулаторно – поліклінічній мережі за місцем проживання. Проведення катамнестичного дослідження стало можливим за умови створе ння обласного Центру для контролю та корекції розвитку дітей високого п еринатального ризику при обласній дитячій консультативній поліклініц і. Ми проаналізувал и стан здоров’ я 267 недоношених дітей з ДММТ, які були виписані з стаціона ру Вінницького обласного неонатального центру у 2000-2006 роках. Встановлено, що майже половина досліджуваної когорти – 125 дітей (46,8%) не мали хронічних з ахворювань та їх психомоторний розвиток відповідав віку. Цих дітей ми вважали прак тично здоровими. Дослідження стану здоров’ я 34 (12,7%) дітей виявило відстава ння у психомоторному, мовному та/або фізичному розвитку відповідно до ск орегованого віку. Несприятливо склалася доля 46 (17,2%) дітей, у яких сформувал ася інвалідність внаслідок ДЦП (41 дитина - 15,4%), сліпоти (4 дітей – 1,5%) та нейрос енсорної глухоти (1 дитина - 0,4%) . Ще 16 (6,0%) дітей померли після виписки з стаціон ару з різних причин. Виходячи з викладеного вище, несприятливими наближеними наслідками ви ходжування новонароджених з ДММТ ми вважали смерть в неонатальному пер іоді та виживання з наслідками патології, асоційованої з ДММТ, а саме ВШК, ПВЛ, БЛД, НЕК, ретинопатії недоношених, а несприятливими віддаленими нас лідками – смерть за межами неонатального періоду, ДЦП, сліпоту, глухоту, затримку психомоторного та фізичного розвитку. Пошук ефективних терапевтичних методів впливу на стан здоров’ я новон ароджених з ДММТ з метою його покращення показав, що в першу чергу це раці ональне вигодовування. На жаль, в Україні відсутні спеціальні харчові пр одукти для новонароджених з ДММТ (підсилювачі чи фортифікатори грудног о молока), які найбільш оптимально забезпечують особливі потреби дуже не доношених малюків та зберігають переваги грудного вигодовування. Тому ми вирішили удосконалити грудне вигодовування дуже маловагових дітей шляхом модифікації ентерального вигодовування, а саме заміни частки до бового обсягу молока на спеціальну суміш для маловагових новонароджен их. Нутрітивне та енергетичне забезпечення кожної дитини відображалос ь у протоколі вигодовування, куди вносилися кількість та склад отримува ного ентерального харчування та дози препаратів парентерального годув ання. Модифікація вигодовування дала можливість забезпечити споживання біл ку 3,1±0,34 – 3,5±0,24 г/кг/добу, починаючи з 2 тижня життя. Споживання жирів було на р івні 4,4±0,35– 7,4 ± 0,58 г/кг/добу, вуглеводів – 14,5±0,78 – 16,9±0,78 г/кг/добу, що відповідає с учасним міжнародним рекомендаціям. Енергетичне забезпечення дітей бул о дещо вище рекомендованих 120 ккал/ кг/добу і коливалося від 136,7±9,1 до 144,1±8,97 ккал /кг/добу. Оскільки сечовина є головним кінцевими продуктом білкового обм іну, то її рівень в крові може слугувати маркером інтенсивності білковог о обміну. Встановлено, що рівень сечовини в сироватці крові на 1-2, 3-4 та 5-6 тижн ях життя у дітей, які отримували незбагачене харчування, поступово зменш увався. Рівень сечовини менше 1,5 ммоль/л мали 18,2% дітей з ДММТ в перші 2 тижні, 10% у віці 3-4 тижнів та 44,4% дітей на 5-6 тижнях життя без збагачення дієти. Тобто, на другому місяці життя майже кожна друга дитина, народжена з ДММТ, стражда ла від недостатнього споживання білку. В той же час підвищення квоти біл ка в раціоні супроводжувалося більш високими і стабільними значеннями рівня сечовини (в межах 3,3– 6,6 ммоль/л). Запропонована модифікація вигодовування дозволила зберегти лактацію шляхом зціджування грудного молока у всіх матерів дітей основної групи на момент виписки зі стаціонару, а 18% дітей годувалися груддю, продовжуючи часткове збагачення. Отримані дані забезпеченості недоношених дітей н утрієнтами та енергією при запропонованому варіанті вигодовування доз воляють використати термін „частково збагачене грудне вигодовування” високого або середнього рівня для новонароджених з ДММТ (ВООЗ, 2002). Для оцінки ефективності вигодовування проведено аналіз показників фіз ичного розвитку дітей досліджуваних груп, який показав, що постнатальни й розвиток новонароджених з дуже малою масою тіла відстає від стандарті в розвитку внутрішньоутробного плода. За нашими даними, у дітей, що знахо дились на грудному вигодовуванні, у постконцептуальному віці 40 тижнів б уло вдвічі менше дітей з середніми показниками, ніж на момент народження ; у 20% обвід голови був нижче 10 перцентиля (р<0,05). Часткове збагачення грудного вигодовування за допомогою спеціальної суміші для маловагових дітей д озволяє покращити нутрієнтно– енергетичне забезпечення та показники фізичного розвитку, зменшити частоту формування постнатальної затримк и на 22,2%. Розвиткові технології, які розроблені нами на основі концепції Heidelise Als з Га рвардської медичної школи і які застосовувалися у дітей основної групи в перші тижні життя, успішно захищали їх від нефізіологічного впливу на незрілий організм дитини ряду чинників зовнішнього середовища, таких я к яскраве світло, шум (екранування кувезу, патент на корисну модель №5555), на дмірна тактильна стимуляція з боку медичного персоналу та нефізіологі чного позиціонування в кувезі (укладка для кувезу – патент на корисну м одель № 14443). Встанов лено, що у дітей з ДММТ, при виходжуванні яких застосовувались нові техно логії, з меншою частотою виникали ВШК 3 ступеня (7,9% проти 25%, р<0,05), хоча було біл ьше ВШК 1 ступеня (84,2% проти 66,7%, р<0,05), рідше формувалась кістозна форма ПВЛ (77,5% пр оти 95,2%, р<0,05), хоча вдвічі частіше виявлялася перивентрикулярна гіперехоге нність (р<0,05). Про позитивний вплив розвиткових технологій виходжування н а стан здоров’ я дітей з ДММТ та НММТ в неонатальному періоді свідчить т акож краще набування маси тіла (приріст маси тіла в 35 тижнів скорегованог о віку складав 840,7 г при 617,9 г в контролі). Виявилося, що серед дітей, які в неонатальному періоді знаходилися під впливом розвиткових технолог ій, у віці 3 років було більше здорових дітей, ніж у контрольній групі (62,2% про ти 52,4%). Вірогідно зменшувалась кількість дітей з ДЦП (11,2% проти 24,6%; р<0,05). Застосу вання розвиткових технологій доцільно проводити за такою схемою: на пер шому етапі, до 32 тижнів постконцептуального віку, проведення захисту нов онароджених дітей від ушкоджуючих чинників зовнішнього середовища (яс кравого світла, шуму, надмірного маніпулювання); на другому етапі, після 32 тижнів постконцеп туального віку, запровадження обережної тактильної (ТПТ, масаж), звуково ї та психоемоційної (музикотерапія) стимуляції. В групах дітей, які отрим ували заходи по виходжуванню, що включали стимулюючі процедури, був найб ільший відсоток дітей, які вподальшому не мали суттєвих розладів здоров ’ я. Частка таких дітей була в 1,5 рази більшою (р<0,05), ніж у групі дітей, які вих оджувалися без застосування стимулюючих заходів. Однак, ми далекі від думки, що розвиткові технологі ї здатні повністю вирішити проблему несприятливих наближених та відда лених наслідків патології, асоційованої з ДММТ. Подальші зміни ситуації на краще можливі лише за умови глибокого вивчення патогенезу патології, асоційованої з ДММТ, і розробки на цій основі нових підходів до діагност ики, виходжування та лікування дітей з такими патологічними станами. Дос лідження проблеми формування патології на молекулярному рівні показує , що провідними елементами ушкодження мозку зокрема і організму новонар оджених в цілому є ексцитотоксичність, оксидативний стрес та цитопатич на гіпоксія. Клінічні дані свідчать, що ушкодження ЦНС у новонароджених з ДММТ вірогі дно пов’ язані з чоловічою статтю, меншою масою тіла при народженні та м еншим гестаційним віком, більш низькою оцінкою за шкалою Апгар на 1 та 5 хв илинах та потребою у механічній вентиляції при первинній реанімації в п ологовій залі (р<0,05). Ця патологія також асоціюється з більшою потребою у ре спіраторній підтримці, а також більшою тривалістю ШВЛ. Дітям з важкими В ШК та з ВШК в поєднанні з ПВЛ властива значна гіпопротеїнемія, у них вдвіч і частіше реєструється гіпоглікемія, у при ВШК 3-4 ступеня – і гіперглікем ія. Новонароджені, у яких в подальшому діагностується ПВЛ, в ранньому нео натальному періоді відрізняються підвищеним рівнем хлоридів та сечови ни у крові, причому показник сеч овини був і предиктором важкості ПВЛ (р<0,05). Однак найбільші зміни реєструвалися з боку показників, що відображають гіпоксію, оксидативний та нітрозативний стреси і запальну реакцію. Вира зність змін цих показників суттєво залежала від важкості ураження мозк у і найбільше проявлялись у новонароджених з важкими ВШК та/або ПВЛ (табл . 1). Рівень ІЛ-6 був вищим у всіх новонароджених з ураженням ЦНС, вірогід ні відмінності мали діти з ПВЛ у порівнянні з умовно здоровими дітьми і з ГІП ЦНС без ознак ПВЛ та ВШК. При поєднанні ВШК та ПВЛ рівень інтерлейкіну був вищим, ніж при ВШК. Аналогічна залежність простежується і щодо рівня ФНП-альфа. Виявлено вірогідну залежність рівня цих цитокінів від важкос ті ВШК. Рівень ІЛ-6 у дітей з важкими ВШК майже удвічі перевищував такий у д ітей з ВШК 1-2 ступеня (відповідно, 29,2±5,11та 51,2±10,5 нг/л, р>0,05), а показник ФНП-альфа – утричі (126,0±61,8 та 406,9±41,2 нг/л, р<0,01). Рівні малонового діальдегіду та карбонільних груп білків у хворих на па тологію ЦНС дітей перевищували рівні умовно здорових, вірогідне переви щення було у групах ВШК та ПВЛ. У дітей з ВШК 1-2 ступеня рівень малонового ді альдегіду та карбонільних груп білків практично не відрізнялися від ум овно здорових дітей, а у дітей з ВШК 3-4 ступеня – перевищували вдвоє (відпо відно, 4,73±0,18 та 8,45±0,38 мм оль/л, р<0,01). Водночас і зміни, які нейросонографічно маніфестують пізніше, на 3-4 тижня х життя, у вигляді ПВЛ та мають важливе прогностичне значення, також супр оводжуються значними порушеннями метаболізму на першому тижні життя. Т ому ми проаналізували, яким чином досліджувані показники залежать від в ажкості ПВЛ за розміром перивентрикулярних кіст (табл.2). Отримані дані дозволяють вважати показники запальної реакції, оксидат ивного та нітрозативного стресу та гіпоксії не лише чутливим предиктор ом ПВЛ, але і показниками які визначають важкість ураження перивентрику лярної зони. Тобто запальний синдром, цитопатична гіпоксія та оксидатив ний і нітрозативний стрес є взаємопов’ язаними патогенетичними ланкам и загального механізму формування патології мозку у дітей з ДММТ. Ураження мозку у більшості дітей поєднувалися з іншими видами патологі ї, тому ми спробували оцінити внесок досліджуваних маркерів у формуванн я ушкодження мозку в групах, які відрізнялися за наявністю чи відсутніст ю цієї патології, але суттєво не різнилися за типом і важкістю уражень мо зку. Вплив дихальних розладів оцінено в групах дітей, які відрізнялися з а ступенем дихальної недостатності. Ми виходили з того, що переважна біл ьшість дітей в перші дні після народження переносила РДС, який у значної кількості дітей ускладнився набутою пневмонією. Частина дітей стражда ла на вроджену пневмонію, яка також супроводжувалася дихальною недоста тністю. Виявилося, що рівень прозапальних цитокінів суттєво не різнився в залежності від важкості ДН, але така різниця була щодо рівнів малонового діальдегіду, карбонільних груп білків, нітратів та нітритів, сечової кислоти, гіпоксантину та ксантину, лактату. Наприклад, якщо ріве нь малонового діальдегіду та екскреція гіпоксантину і ксантину у дітей з ДН 0-1 ступеня становили 5,18±0,39 ммоль/л та 47,7±1,72, мкмоль/ммоль креатиніну, відпо відно, то у дітей з ДН 2-3 ступеня важкості - вже 6,80±0,45 та 70,7±2,94, р<0,05. Таким чином у ді тей з важкою ДН реєструються більш важкі прояви оксидативного, нітрозативного стресу та цитопатичної гіп оксії, незважаючи на здавалось би ефективну респіраторну підтримку за п оказниками сатурації кисню, ЧД, ЧСС та АТ. Звідси випливає висновок, що тра диційно використовувані у клінічній практиці тести адекватно не відоб ражають ступінь тканинної гіпоксії і її адекватне виявлення можливе ли ше за допомогою вищезазначених метаболічних показників. Ці висновки пі дтвердив і кореляційний аналіз, який виявив зв’ язок середньої сили між екскрецією сечової кислоти, гіпоксантину і ксантину та важкістю ДН і три валістю ШВЛ (r=0,50-0,54), в той час як коефіцієнти кореляції зазначених показник ів з показником сатурації гемоглобіну киснем становили лише 0,28-0,31. Серед дітей з ураженням мозку ми виділили підгру пи дітей з наявністю інфекційно-запальних захворювань та без таких. Крит ерієм віднесення дітей у підгрупу з наявністю інфекційно-запальних про цесів була наявність після народження вродженої пневмонії чи генералі зованої форми внутрішньоутробної інфекції, набутої пневмонії. Виявилося, що ФНП-альфа у дітей з ГІП мозку та інфекційно-запальними захв орюваннями майже в 5 разів перевищував рівень дітей без інфекцій, а рівен ь ІЛ-6 був вищим у 2,8 рази. У дітей з ВШК, ПВЛ та наявністю інфекційних захворю вань рівні ФНП-альфа та ІЛ-6 також перевищували в 2,1 та 1,85 рази, відповідно, р<0,05. Звертає на себе увагу, що навіть у дітей, у яких клінічно не реєструвалися інфекційн о-запальні захворювання, рівні ІЛ-6 та ФНП-альфа у порівнянні з дітьми без ВШК та ПВЛ були вищими в 2,7 та 2,2 рази, р<0,05. Це підтверджує провідну роль прозапальних цитокін ів як у дітей з клінічно маніфестованими інфекційно-запальними захворю ваннями, так і без явних ознак таких у формуванні важкої патології мозку у новонароджених з ДММТ. Показники оксидативного та нітрозативного стр есу були вірогідно вищими у дітей з інфекційно– запальними захворюван нями, суттєво не відрізняючись між групами дітей з наявністю ВШК та ПВЛ т а без цих важких уражень мозку. А от маркери гіпоксії (сечова кислота та ла ктат) суттєво не відрізнялися в залежності від наявності інфекційно-зап альних захворювань у дітей без ВШК та ПВЛ. Для встановлення ролі запального процесу, оксидативного і нітрозативн ого стресу, цитопатичної гіпоксії в формуванні уражень мозку і інших орг анів був використаний метод персентилів та кореляційний аналіз (таблиц я 3). Оцінка за методом персентилів продемонструвала вплив рівня прозапальн их цитокінів на розміри кіст і стійкої перивентрикулярної гіперехоген ності. Зокрема, якщо в групі дітей з низьким рівнем прозапальних цитокін ів розмір кіст складає в середньому 2,80 мм, то у дітей з проміжним, а особливо з високим рівнем цитокінів, відп овідно, в 1,4 та 2,7 разів більше. Ще тісніший зв’ язок простежується щодо вел ичини стійкої перивентрикулярної гіперехогенності – якщо у дітей з ни зьким рівнем прозапальних цитокінів її розмір був 58,0, то у дітей з проміжн им, а особливо з вис оким рівнем цитокінів, відповідно, – в 4,2 та 7 разів більше. Причому, слід вр аховувати, що рівні цитокінів визначалися у перші дні життя дітей, а нейр осонографічна маніфестація ПВЛ має місце на 3-4 тижнях життя, тобто рівень прозапальних цитокінів можна вважати предиктором важкості майбутньої ПВЛ. З найдено також зв’ язок між рівнем прозапальних цитокінів і тривалістю кисневої підтримки та тривалістю ШВЛ зокрема. Діти з низьким рівнем цито кінів потребували кисневої підтримки в середньому 12 днів. Діти з помірни м та високим рівнем, відповідно, в 1,25 та 1,94 рази більше. Ще тісніший зв’ язок виявлено з тривалістю ШВЛ - 0,7 дня у дітей з низьким рівнем цитокінів, з помі рним та високим рівнем, відповідно, у 5,5 та 13 разів довше. Між рівнем ІЛ-6 та ФН П-альфа, з одного боку, та розміром кіст чи площею периветрикулярної гіпе рехогенності, з другого боку, знайдено вірогідний прямий кореляційний зв’ я зок середньої сили (r=0,5-0,6; р<0,05). Рівень прозапальних цитокінів мав негативний вплив на приріст маси тіл а. Так, якщо в групі дітей з низьким рівнем ІЛ-6 та ФНП-альфа приріст маси тіл а за 4 тижні склав 42,7%, то у дітей з проміжним рівнем, а особливо з високим рівнем, відповідно 30,4 та 24,9%, р<0,05 для обох показників. Аналогічна залежність виявлен а і щодо приросту маси за перші 6 тижнів життя. Оцінка за методом персентилів продемонструвала наявність впливу виразності мар керів оксидативного і нітрозативного стресу на розміри кіст і стійкої п еривентрикулярної гіперехогенності, виявлених нейросонографічно, три валість кисневої підтримки, ШВЛ, приросту маси тіла за 4 та 6 тижнів життя. К ореляційний аналіз показав наявність слабкого зв’ язку між цими показ никами (r=-0,28-0,33; р<0,05). Вел ичина відхилень досліджуваних показників суттєво залежала від важкост і ураження мозку і, зокрема, найбільші зміни виявлялися у новонароджених з важкими ВШК та/або ПВЛ. Отримані дані дозволяють вважати досліджувані показники не лише чутливими предикторами ПВЛ, але і маркером поширеност і ураження перивентрикулярної зони. Оцінка за методом персентилів продемонструвала наявність вірогідного зв’ язку маркерів оксидативного і нітрозативного стресу між собою, що підтверди в і кореляційний аналіз – між МДА, КГБ та нітратами-нітритами існує прям ий зв’ язок середньої сили (r=0,50 -0,57; р<0,05). Між рівнем маркерів оксидативного і нітрозативного стресу та рівнем пр озапальних цитокінів також був виявлений вірогідний зв’ язок. Зокрема, якщо в групі дітей з низьким рівнем маркерів оксидативного і нітрозатив ного стресу показники ІЛ-6 та ФНП-альфа мали значення 27,9 та 127,9 нг/л відповідн о, то у дітей з проміжним рівнем маркерів оксидативного і нітрозативного ст ресу рівень прозапальних цитокінів збільшувався у 2 та 1,8 рази, а з високим рівнем маркері в оксидативного і нітрозативного стресу – відповідно у 3,6 та 3,9 рази. Наявн ість зв’ язку підтверджена і кореляційним дослідженням - між рівнем мар керів оксидативного і нітрозативного стресу та рівнем прозапальних ци токінів виявлено прямий вірогідний зв’ язок слабкої сили (r=0,37-0,49; р<0,05). Виявлено зв’ язок між рівнем маркерів оксидативного і нітрозативного стресу та тяжкістю перебігу патології мозку. Зокрема, між рівнем МДА, КГБ та нітратів і нітритів з одного боку та розміром кіст чи площею периветр икулярної гіперехогенності, з другого боку, існує вірогідний прямий кореляційний зв’ я зок середньої сили (r=0,38-0,48; р<0,05). Отримані докази вірогідного зв’ язку маркерів гіпоксії між собою, що пі дтвердив і кореляційний аналіз – між сечовою кислотою, гіпоксантином-к сантином та лактатом існує прямий зв’ язок середньої сили (r=0,53 -0,58; р<0,05) (табл . 4). Між рівнем маркерів гіпоксії та рівнем прозапальних цитокінів також бу в виявлений вірогідний зв’ язок. Зокрема, якщо в групі дітей з низьким рі внем маркерів гіпоксії показники ІЛ-6 та ФНП-альфа мали значення 29,3 та 144,1 г/л відповідно, то у дітей з проміжним рівнем маркерів гіпоксії рівень прозапальних цито кінів збільшувався у 2,3 та 2 рази, а з високим рівнем маркерів оксидативного і нітроза тивного стресу – відповідно у 3,2 та 3,4 рази. Наявність зв’ язку підтвердже на і кореляційним дослідженням - між рівнем маркерів гіпоксії та рівнем прозапальних цитокінів виявлено вірогідний прямий зв’ язок слабкої си ли (r=0,36-0,49; р<0,05). Оцінка за методом персентилів продемонструвала наявність вірогідного впливу ма ркерів гіпоксії на розміри кіст і стійкої перивентрикулярної гіперехо генності, виявлені нейросонографічно. Зокрема, якщо в групі дітей з низь ким рівнем маркерів маркерів гіпоксії розмір кіст складав в середньому 2,15 мм, то у дітей з проміжним, а с особ ливо з високим рівнем маркерів гіпоксії, відповідно, в 2,1 та 3,2 разів більше. Ще тісніший зв’ яз ок простежується і щодо величини стійкої перивентрикулярної гіперехог енності – якщо в групі дітей з низьким рівнем маркерів гіпоксії розмір був 104,8, то у дітей з проміжним, а с особливо з високим рівнем маркерів гіпок сії, відповідно, – в 2,8 та 4,8 разів більше. Оцінка за методом персентилів продемонструвала також наявність вірогідного зв ’ язку між рівнем маркерів гіпоксії та тривалістю кисневої підтримки, т а тривалістю ШВЛ, зокрема. Діти з низьким рівнем маркерів гіпоксії потре бували кисневої підтримки, в середньому, 7,6 днів. Діти з помірним та високи м рівнем, відповідно в 2,2 та 3,2 рази більше. Ще тісніший зв’ язок виявлено з т ривалістю ШВЛ вЂ“ 0,94 дні у дітей з низьким рівнем маркерів гіпоксії, а з помі рним та високим рівнем, відповідно у 3,7 та 12,6 разів довше. Докази тісного зв’ язку між рівнем маркерів гіпоксії та важкістю переб ігу патології дав кореляційний аналіз Зокрема, між рівнем сечової кисло ти, гіпоксантину-ксантину, лактату з одного боку та тривалістю залежност і від кисню існує п рямий кореляційний зв’ язок слабкої сили (r=0,39-0,42; р<0,05), між рівнем цих показни ків та тривалістю ШВЛ вЂ“ середньої та слабкої сили (r=0,49-0,52; р<0,05), з сатурацією к исню - прямий кореляційний зв’ язок слабкої сили (r=0,28 -0,39; р<0,05). Такої ж сили і сп рямованості кореляційний зв’ язок існує між рівнем сечової кислоти, гі поксантину-ксантину та лактату з одного боку та розміром кіст чи площею периветрикулярної гіперехогенності, (r=0,30-0,45; р<0,05). Рівень маркерів гіпоксії був вірогідно пов’ язаний з приростом маси тіла за 4 та 6 тижнів життя. Так, якщо в групі дітей з низьким рівнем маркерів гіпоксії приріст маси тіла за 4 тижні був 43,1%, то у дітей з проміжним, а с особливо з високим рівнем, відпо відно 36,4% та 17,6%, р<0,05 для обох показників. Аналогічна вірогідна залежність ви явлена і щодо приросту маси за перші 6 тижнів життя: у дітей з низьким рівн ем маркерів гіпоксії приріст маси тіла за 6 тижнів був 80,4%, у дітей з проміжн им, та з високим рівнем маркерів гіпоксії відповідно 66,6% та 47,0% , р<0,05 для обох п оказників. Порушення вищезазначених процесів мають значення як елементи патогенезу патології, асоційованої з ДММТ, оскільки виявлена в ідповідність між рівнем маркерів цих процесів та важкістю проявів ураж ення мозку. Виразність участі запального процесу, оксидативного і нітро зативного стресу та гіпоксії у ф ормуванні та важкості патології новонароджених з ДММТ підтверджується вірогідним зв’ язком досліджуваних показників з тривалістю залежност і дітей від кисневої терапії, а особливо від тривалості перебування на Ш ВЛ. Патологічний вплив процесів, які обумовлюють ва жкість стану дітей в перші тижні життя, не вичерпується лише цим періодо м. Виявлено вірогідний зв’ язок між рівнем маркерів запального процесу, оксидативного і нітрозативного стресу та гіпоксії, з одного боку, та темпами наростання ма си тіла впродовж перших 4 - 6 тижнів життя. Діти, які зазнали патологічного в пливу в ранньому неонатальному періоді, значно гірше набирали вагу. У патогенезі уражень мозку у новонароджених з ДММТ та патології інших ор ганів і систем, які часто асоціюються з ДММТ, є багато спільних механізмі в. Зокрема для більшості з них типовою є запальна відповідь, а у важких вип адках цитопатична гіпоксія, провідною патогенетичною ланкою якої є ток сична дія медіаторів запалення на процеси енергопродукції та енергови трачання в клітинах. Тому, на наш погляд, ідеальним підходом до діагностики захворювань, асоц ійованих з ДММТ, є поєднання методів ультразвукового дослідження мозку та інших органів, які забезпечують топічну діагностику патологічних пр оцесів, оцінка інтенсивності запальної відповіді, проявів оксидативно го і нітрозативно го стресу та цитопатичної гіпоксії, які дають можливість дати інтеграль ну оцінку глибини порушень фізіологічних систем та метаболічних проце сів у дитини відносно незалежно від локалізації патологічного процесу, які теж мають само стійну прогностичну та діагностичну цінність, як це доведено нами. Враховуючи найвищу частоту захворюваності дітей з ДММТ та НММТ за рахун ок гіпоксично-ішемічного та гіпоксично-геморагічного ураження ЦНС та формування ПВЛ, як а в подальшому може привести до ДЦП, ми вирішили провести патоморфологіч ні дослідження перивентрикулярної зони головного мозку. Дослідження п еривентрикулярного матриксу дозволило встановити, що у дітей, померлих в ранньому і пізньому неонатальних періодах, мали місце значні розлади к ровообігу з наявністю стазів, крововиливів і тромбозу судин переважно б ілої речовини мозку на фоні незрілості структур матриксу з наявністю ви раженого гліозу, наявність судин із зміненою стінкою, накопиченням глік озаміногліканів, що вказує на порушення проникності. При цьому у дітей, п омерлих в ранні строки, зберігається значний потенціал регенерації, що п ідтверджується високим рівнем експресії проліферативного клітинно-ну клеарного антигена (PCNA) на тлі переважання змін, характерних для апоптозу і некрозу, в астроцитарних структурах з наявністю аксональних шарів з на копиченням клітинного детриту, що вказує на початкові прояви формуванн я вогнищ перивентрикулярної лейкомаляції. На 2-3 тижнях життя зміни в мозку поглиблювалися. Окрім розладів кровообіг у, відмічалися некрози тканини білої речовини мозку значних розмірів на тлі незрілості судин та перивентрикулярного матриксу. Слід відмітити п ояву кістозних утворень. Проліферативно-клітинний антиген визначався в невеликій кількості клітин глії. На 3 місяці життя виявлялися значні п роліферативні реакції астроцитів з їх дегенерацією на тлі зменшення і з никнення гліальних компонентів і майже повної відсутності маркерів ре генерації. Виявлена стадійність морфологічних змін в перивентрикулярній зоні моз ку дітей, померлих в неонатальному періоді життя (таблиця 5). На початкових етапах ураження мозку дітей з ДММТ в ранньому неонатально му періоді в спектрі патоморфологічних змін превалюють гемодинамічні порушення, активація процесів апоптозу при збереженні високого потенц іалу регенерації. В пізньому неонатальному періоді відбувалося посиле ння некротичних змін в мозку на тлі зниження активності процесів апопто зу та регенерації. З точки зору стадійності патоморфологічних змін в моз ку найбільш перспективними для нейропротекції є перші два тижні життя д ітей з ДММТ, оскільки на цьому етапі процеси апоптозу ще переважають над процесами некрозу клітин, а апоптичні процеси, як відомо, є відносно звор отніми. Потенціал регенерації в цей період залишається ще достатньо вис оким для забезпечення як відновлення пошкоджених структур, так і подаль шого їх фізіологічного розвитку. Ми вважаємо, що саме перші два тижні жит тя і є „терапевтичним” вікном”, найбільш перспективним з точки зору тера певтичних втручань. Аналі з клініко-лабораторних показників у дітей, які померли чи вижили, виявив вірогідні відмінності, зокрема померлі діти раніше поступали до ВАІТН (н а 2,33±0,6 день життя проти 4,38±0,53; р<0,05), менша частка цих дітей знаходилася на СРАР- терапії (46% проти 75%; р<0,05). Вірогідно відрізнялися діти, які померли чи вижили, за деякими показника ми метаболізму. Діти, які померли, мали менший рівень сироваткового білк у (39,5±1,98 проти 47,3±1,61 г/л; р<0,05), у кожного четвертого була гіперглікемія (26,7%). Виявле ні вірогідні відмінності за патологічними станами, які було діагностов ано у дітей, що померли чи вижили. Вони стосувалися, в першу чергу, важких в нутрішньошлуночкових крововиливів (46,7% проти 3,6%; р<0,05), субдуральних кровови ливів, які були обумовлені пологовою травмою (13,3%; р<0,05), пневмотораксу (13,3%, р<0,05). Виявлено вірогідні відмінності в терапії, які стосувалися застосуванн я сурфактанту (60% проти 21,4%; р<0,05) та внутрішньовенних імуноглобулінів (40% проти 62,5%; р<0,05). На під ставі власних досліджень та даних літератури ми склали принципову схем у патогенезу патологічних станів, які виникають у дітей з ДММТ (рис. 1). Патологічний перебіг вагітності, який обумовлює гіпок сію плода та часто супроводжується перинатальним інфікуванням, привод ить до передчасного переривання вагітності і обумовлює народження мор фологічно і функціонально незрілої дитини. Процес народження супровод жується стресом, на який незрілий організм не в змозі адекватно реагуват и, та виникненням з перших секунд постнатального життя зриву адаптації д о позаутробних умов існування та формуванням патології. Надмірна продукція прозапальних цитокінів є не гативним фактором і може спричиняти органні пошкодження, адже у висок их концентраціях прозапальні цитокіни виявляють цитотоксичну дію та і ндукують апоптичну смерті багатьох типів клітин. Цитотоксична дія проз апальних цитокінів реалізується також і через ініціювання оксидативно го і нітрозативного стресу, зокрема через пошкодження клітин активними формами кисню та азоту. Гіпоксія проявляється не лише зниженням насичення крові киснем (гіпокс емія), але і накопиченням продуктів анаеробного гліколізу - молочної та п іровиноградної кислот і розвитком ацидозу, посиленням розпаду креатин фосфату, активацією утворення АТФ в аденілаткіназній реакції. Останнє в еде за собою посилення деградації пуринових нуклеотидів і накопичення кінцевих продуктів пуринового обміну – аденозину, гіпоксантину, ксант ину та сечової кислоти, як це показано нами. До певної міри вірність положень пропонованого нами механізму патоген езу патології, асоційованої з ДММТ, підтверджується і високою прогности чною цінністю маркерів запальної реакції, оксидативного та нітрозатив ного стресу та цитопатичної гіпоксії щодо прогнозування несприятливих наближених та віддалених наслідків патології дітей з ДММТ. В процесі аналізу виявлено показники, які мають високий рівень прогност ичної цінності та специфічності (>60%), тобто з високим ступенем вірогіднос ті свідчать про поганий прогноз, а саме ризик смерті в неонатальному пер іоді - це чоловіча стать, поступлення в неонатологічний центр в перші 2 доб и життя, інфекційні ускладнення вагітності та пологів, низькі показники за Апгар на 1 та 5 хвилинах, ШВЛ в пологовій залі, дихальна недостатність 3 ступеня, ВШ К 3-4 ступеня, внутрішньоутробна інфекція, гіпопротеїнемія. Значно більшу цін ність щодо прогнозування смерті новонароджених з ДММТ в неонатальному періоді мають показники запального синдрому, оксидативного і нітрозат ивного стресу та гіпоксії. Зокрема, показник ІЛ-6, вище 40 нг/л, має позитивну прогностичну цінність 76, 5% (при чутливості 92,9% та специфічності 80,0%), а ФНП-альф а, більше 200 нг/л, має позитивну прогностичну цінність 70,6% (при чутливості 85,7% т а специфічності 75,0%). Показники оксидативного стресу також мають високу п рогностичну цінність щодо смерті в неонатальному періоді для дітей з ДМ МТ. Зокрема, малоновий діальдегід більше 6 нг/л має позитивну прогностичн у цінність 85,7% (при ч утливості 85,7% та специфічності 92,0%), а карбонільні групи більше 0,65 нмоль/мг бі лка, – 80,0% (при чутливості 85,7% та специфічності 88,0%). Про прогноз несприятливих віддалених наслідків (смерть за межами неона тального періоду, затримка розвитку, інвалідність) свідчать виявлені по казники з високою позитивною прогностичною цінністю (>60%): тривала ШВЛ в не онатальному періоді, ВШК 3-4 ступеня, вентрікуломегалія, бронхолегенева д исплазія, перивентрикулярна лейкомаляція, набуті кісти, ретинопатія, нез’ ясована етіологія внутріш ньоутробної інфекції, вроджені вади розвитку. Однак всі ці показники хар актеризує низька чутливість (<40%) при достатньо високому рівні специфічно сті. В той же час найвища позитивна прогностична цінність виявилася у малоно вого діальдегіду, більше 6 нг/л, – 85,7% (при чутливості 60,9% і специфічності 92,0%) та у показника карбонільних груп білку, більше 0,65 нмоль/мг білка, – 82,5% (при чут ливості 60,9% та специфічності 88,0%). Дещо меншу, але також високу прогностичну цінність мають прозапальні цитокіни. Зокрема, показник ІЛ-6, вище 40 нг/л, має позитивну прогно стичну цінність 78,9% (при чутливості 65,2% та специфічності 80,0%), а ФНП-альфа, більш е 200 нг/л, має позитивну прогностичну цінність 73,7% (при чутливості 69,57% та специ фічності 75,0%). Достатньо чутливими прогностичними маркерами виявилися по казники нітрозативного стресу та цитопатичної гіпоксії – їх позитивн а прогностична цінність перевищує 70% при чутливості більше 60% і специфічн ості більше 75%. Отримані нами дані свідчать про значні зміни на клітинному (співвідноше ння процесів апоптозу, некрозу та здатність до регенерації) та молекуляр ному (цитопатична гіпоксія, надмірна продукція прозапальних цитокінів, активація оксидативного та нітрозативного стресу) рівнях, які супроводжують формування патології у новонароджених з ДММТ. Однак можливості терапев тичного впливу на вказані процеси потребують подальших досліджень. Раз ом з тим, наші дослідження показали доцільність запровадження системи л ікувально-профілактичної допомоги новонародженим з ДММТ, яка передбач ає надання невідкладної допомоги цим дітям у лікувальному закладі трет инного рівня, адекватну респіраторну підтримку, повне забезпечення нут рієнтно-енергетичних потреб, застосування технологій догляду задля фі зіологічного розвитку, подальше диспансерне спостереження у Центрі ко нтролю та корекції розвитку при обласній консультативній поліклініці впродовж трьох років. Проведення комплексного клінічно-параклінічного дослідження виявило залежність ряду патологічних станів від маси тіла при народженні, їх негативний вплив на подальшу долю дітей з ДММТ, спільні патогенетичні механізми формування цієї патології. Це дало нам підстави вважати за доцільне використання в неонатології поняття „патологія, асоційована з дуже малою масою тіла пр и народженні”. ВИСНОВКИ У дисертації наведено теоретичне обґрунту вання і нове вирішення актуальної проблеми неонатології – підвищення ефективності лікувально-профілактичної допомоги новонародженим з дуже та н адзвичайно малою масою тіла (ДММТ, НММТ) на підставі вивчення особливост ей патогенетичних механізмів формування патології та розробки і впров адження нових технологій виходжування, підходів до прогнозування та пр офілактики наближених та віддалених несприятливих наслідків патологі ї. 1. Ч астота народження дітей з ДММТ та НММТ у Вінницькій області впродовж о станніх 10 років коливається від 0,4 до 0,67%, що відповідає загальнодержавним т енденціям. Виживання дітей з масою тіла 1000- 1499 г становить 83-92%, а з масою менше 1000 г – зросло від 4,2 до 45,2%. 2. В становлено, що серед чинників народження дітей з ДММТ та НММТ провідна р оль належить інфе кційним ускладнення вагітності та пологів, захворюванням жінки, в тому ч ислі з субклінічним та латентним перебігом. У 43% випадків такі діти народж уються від незапланованої вагітності, кожна друга жінка пізно стає на ме дичний облік, кожна третя нерегулярно відвідує жіночу консультацію, 11,3% н е спостерігаються взагалі. Встановлено вплив соціально-біологічних чи нників на народжуваність дітей з ДММТ та НММТ: низький рівень доходів, по гані житлові умови, низький освітній ценз, безробіття, негативне ставлен ня майбутніх батьків до вагітності. 3. Н овонародженим з ДММТ та НММТ властивий високий рівень захворюваності, я кий у 3,8 разів перевищує такий у недоношених та у 24,1 рази – доношених новон ароджених. В структурі неонатальної захворюваності на першому місці – захворювання ЦНС, серед яких внутрішньошлуночкові крововиливи (29,6%), пери вентрикулярна лейкомаляція (22,2%), постгеморагічна вентрікуломегалія (9,8%). 4. Д ослідження подальшої долі новонароджених з ДММТ на протязі перших 3 рокі в життя встановило, що майже половина дітей досліджуваної когорти – 125 (46,8%) були практично здоровими, 34 (12,7%) дітей відставали у психомоторному, мовном у та/або фізичному розвитку відповідно до скорегованого віку. Несприятл иві наслідки мали 46 (17,2%) дітей, у яких розвинулись ДЦП (41 дитина - 15,4%), сліпота (4 ді тей – 1,5%) та нейросенсорна глухота (1 дитина - 0,4%). Ще 16 (6,0%) дітей померли після ви писки з стаціонару з різних причин, серед яких переважала постгеморагіч на гідроцефалія. 5. П редикторами формування патології мозку, асоційованої з ДММТ, є: чоловіча стать, менша маса тіла при народженні та менший гестаційний вік, низька о цінка за шкалою Апгар, потреба у механічній вентиляції при первинній реа німації. Ця патологія також асоціюється з більшою потребою у респіратор ній підтримці, а також більшою тривалістю ШВЛ. 6. Т иповими для дітей з тяжкими ушкодженнями мозку є надмірна запальна реак ція, яка проявляється зростанням в 2-4,6 рази вмісту ІЛ-6 та ФНП-альфа, активац ією оксидативного та нітрозативного стресу (рівень малолонового діаль дегіду та білкових карбонільних груп, екскреція з сечею нітратів і нітри тів є вищими у 1,6-1,8 рази) і цитопатичної гіпоксії, яка проявляється зростан ням сечової екскреції гіпоксантину і ксантину, сечової кислоти та лакта ту в 1,3-1,5 рази на фоні адекватної сатурації гемоглобіну киснем. Масштаби зм ін цих показників корелюють з поширеністю крововиливів в мозок та площе ю ураження перивентрикулярної зони мозку у дітей з ПВЛ (r=0,38-0,6). 7. Р езультати цитоімунохімічного дослідження перивентрикулярної зони го ловного мозку у новонароджених з ДММТ свідчать про певну стадійність мо рфологічних змін в перивентрикулярній зоні мозку дітей, померлих в неон атальному періоді життя. На початкових етапах ураження мозку дітей з ДММ Т в ранньому неонатальному періоді превалюють гемодинамічні порушення , активація процесів апоптозу при збереженні високого потенціалу реген ерації. У пізньому неонатальному періоді відбувалося посилення некрот ичних змін в мозку на тлі зниження активності процесів апоптозу та реген ерації. 8. Д ослідження прогностичного значення клінічних показників щодо несприя тливих наближених наслідків патології, асоційованої з ДММТ (смерть в н еонатальному періоді), показало роль внутрішньошлуночкових крововилив ів 3– 4 ступеня, дихальної недостатності 3 ступеня (позитивна прогностичн а цінність 63,6-100% при чутливості 34,5-77,8% і специфічності 76,5-100%), а щодо віддалених не сприятливих наслідків (смерть за межами неонатального періоду, інвалід ність, затримку розвитку) - гестаційного віку < 28 тижнів, пролонгованої ШВЛ, бронхо-легеневої дисплазії, перивентрикулярної лейкомаляції, внутрішн ьошлуночкових крововиливів 3-4 ступеня, вентрікуломегалії та тяжкої рети нопатії недоношених (позитивна прогностична цінність 60-100% при чутливості 29,2-40% і специфічності 88,2-100%). 9. С пільними предикторами щодо несприятливих наслідків з найвищою позитив ною прогностичною цінністю (70-82,5% при чутливості 60,9-78,3% і специфічності 75-92%) вия вилися маркери запального процесу, оксидативного і нітрозативного стр есу, цитопатичної гіпоксії. Причому, як показав персентильний аналіз, ви сокі рівні цих показників в ранньому неонатальному періоді вірогідно а соційувалися з нижчими показниками фізичного розвитку дітей впродовж перших 4-6 тижнів життя. 10. З апровадження комплексної системи лікувально-профілактичної допомоги новонародженим з ДММТ, яка передбачає надання невідкладної допомоги ци м дітям у лікувальному закладі третинного рівня, повне забезпечення нут рієнтно-енергетичних потреб, застосування технологій догляду задля фі зіологічного розвитку, подальше диспансерне спостереження у Центрі ко нтролю та корекції розвитку впродовж трьох років дозволило досягти у Ві нницькій області зростання показника виживання дітей з надзвичайно ма лою масою тіла до 45% у 2005 році, а у 2006 році вперше досягти зниження первинної і нвалідності дітей на дитячий церебральний параліч. ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ 1. О птимальним підходом до діагностики захворювань, асоційованих з ДММТ, є п оєднання методів ультразвукового дослідження мозку і інших органів, як і забезпечують топічну діагностику патологічних процесів та оцінка ін тенсивності запальної відповіді і проявів цитопатичної гіпоксії, які д ають можливість дати інтегральну оцінку глибини порушень метаболічних процесів у дитини відносно незалежно від локалізації патологічного процесу. 2. Д іагностика тяжкості перивентрикулярної лейкомаляції у новонароджени х з ДММТ повинна враховувати не лише розмір перивентрикулярних кіст, а і розмір стійкої пер ивентрикулярної гіперехогенності, як добутку двох найбільших лінійних розмірів при нейросонографічному дослідженні. Несприятливе прогности чне значення має поєднання розміру кіст більше 10 мм та величини стійкої перивентрикулярної гіперехоген ності більше 100. 3. Д ля визначення тяжкості стану та прогнозування наслідків патології, асо ційованої з ДММТ, доцільно в обстеження новонароджених з ДММТ включити д ослідження маркерів запального процесу, оксидативного і нітрозативног о стресу, цитопатичної гіпоксії. Високий рівень в крові на першому тижні життя ІЛ-6 (вище 40 нг/л), ФНП-альфа (більше 200 нг/л;), малонового діальдегіду (вище 6 нмоль/л), карбонільних груп (більше 0,65 нмоль/мг білка); нітритів та нітратів (більше 160 мкмоль/ммоль креатиніну), сечової кислоти (більше 1300 мкмоль/ммоль креатиніну), гіпоксантину + ксантину (більше 60 мкмоль/ммоль креатиніну), ла ктату (більше 130 мкмоль/ммоль креатиніну) свідчить про ризик смерті в неон атальному та постнеонатальному періодах та формування інвалідизуючих наслідків у дітей, що вижили. 4. Н ормальний показник насиченості гемоглобіну киснем може слугувати для контролю адекватності оксигенотерапії у новонароджених з ДММТ, але не є критерієм відсутності цитопатичної гіпоксії, критеріями якої є зроста ння екскреції сечової кислоти вище 1300 мкмоль/ммоль креатиніну, гіпоксант ину та ксантину вище 60 мкмоль/ммоль креатиніну, лактату – вище 130 мкмоль/мм оль креатиніну. 5. Д ля забезпечення підвищених потреб новонароджених з ДММТ в нутрієнтах т а енергії за умови відсутності фортифікаторів грудного молока доцільн о застосовувати часткове збагачення грудного вигодовування за допомог ою спеціальних формул для недоношених та маловагових дітей (наприклад, „ Ненатал”) шляхом заміщення 1/3-1/2 добового обсягу вигодовування. 6. В комплексі виходжування новонароджених з ДММТ для забезпечення фізіоло гічного розвитку необхідно застосовувати оберігаючі та стимулюючі тех нології. Зокрема, до 32 тижнів постконцептуального віку слід екранувати к увез з метою захисту від яскравого світла і шуму, застосовувати підтриму юче оточення в кувезі у вигляді „гнізда” для надання дитині фізіологічн ої флексорної пози. Після досягнення 32 тижнів постконцептуального віку слід призначати стимулюючі технології – масаж, тонкий пальцевий трені нг, музикотерапію. СПИСОК ОСНОВНИХ РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕР ТАЦІЇ 1. Новонаро джені з малою масою тіла: стан проблеми у Вінницькому регіоні // Вісник Він ницького національного медичного університету.– 2003.-№2.– C.671-673. 2. Ефективність нових технологій виходжуван ня новонароджених з дуже малою масою тіла // Вісник наукових досліджень. – 2004.-№3.– С.139– 140. 3. О собливості адаптації сечовидільної системи у новонароджених з дуже ма лою масою // Вісник Вінницького національного медичного університету ім .. М.І.Пирогова.– 2004.-№ 8(2).– С.382– 384. 4. Біоетичні проблеми дітей з дуже малою масою тіла при народженні // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л .Шупика.– Київ.– 2004.-Випуск 13, книга 1.– С.393– 400. (Співавт.: Шунько Є.Є., Ковтюх Т.О.). Анкетування матерів, аналіз отриманих результатів, узагальнення висно вків, підготовка до друку. 5. Сучасні м ожливості немедикаментозної абілітації недоношених новонароджених // Буковинський медичний вісник.– 2004.-№4.– С.157– 160. 6. Ефективність диспансерного спостереження дітей, що народилися з дуже малою масою тіла // Збірник наукових праць спі вробітників КМАПО ім. П.Л.Шупика.– 2005.-Випуск 14, книга 2.– С.402– 408. 7. Особливості реакції новонароджених на біл ь в залежності від маси тіла при народженні // Вісник Вінницького націона льного медичного університету ім.. М.І.Пирогова.– 2005.-№9(2).– С.239– 241. (Співавт.: К овтюх Т.О.). Вибір напрямку дослідження, аналіз отриманих результатів, фор мулювання висновків, підготовка до друку. 8. Вплив екр анування кувеза на наслідки виходжування недоношених новонароджених з дуже малою масою тіла // Biomedical and biosocial anthropology.-2005.-№5.– С.129– 132. 9. Підтриму юче оточення у виходжуванні новонароджених з дуже малою масою тіла / /Клі нічна та експериментальна патологія.– 2006.– Т.V, №2.- С.96-96. 10. Соціальн о– біологічні аспекти народження дітей з дуже малою масою тіла // Вісник Вінницького національного медичного університету.– 2006.– №10 (1).-С.27– 29. 11. Респірат орна підтримка у інтенсивній терапії новонароджених з дуже малою масою тіла // Труды Крымского государственного медицинского университета им. С.И. Георгиев ского.-2006.– Т.142, ч.2.– С.223– 225. (Співавт.: Бондаренко Т.В.). Вибір напрямку дослідже ння, аналіз отриманих результатів, формулювання висновків, підготовка д о друку. 12. Ефективн ість частково збагаченого грудного вигодовування новонароджених з ДММ Т // Современная педиатрия.– 2006.-№2 (11).-С.191– 194. (Співавт.: Шунько Є.Є.). Вибір напрям ку дослідження, аналіз отриманих результатів, формулювання висновків, п ідготовка до друку. 13. Фізичний розвиток як критерій нутрієнтно– енергетичної забезпеченості новона роджених з дуже малою масою тіла // Перинатология и педиатрия.– 2006.-№4(28).-С.65-68. 14. Дослідже ння зв’ язку між особливостями перебігу перинатального періоду та под альшою долею новонароджених з дуже малою масою тіла // Репродуктивное зд оровье женщины.-2007.-№4(33).-С.208-211. (Співавт.: Шунько Є.Є.). Вибір напрямку дослідження , аналіз отриманих результатів, формулювання висновків, підготовка до др уку. 15. Оцінка ча стково збагаченого грудного вигодовування у недоношених новонароджен их // Вісник Вінницького національного медичного університету.-2007.-№11(2/1).-С .657-661. (Співавт.- Биковська О.А.). Вибір напрямку дослідження, аналіз отриманих результатів, формулювання висновків, підготовка до друку. 16. Дослідже ння зв’ язку між захворюваністю в неонатальному періоді та віддаленим и наслідками у дітей з дуже малою масою тіла при народженні // Современная педиатрия.-2007.-№4(18).-С.173-176. 17. Патоморф ологічні дослідження перивентрикулярної зони головного мозку у новона роджених з ДММТ // Перинатология и педиатрия.-2007.-№3(31).-С.8-13. (Співавт.- Задорожна Т .Д., Арчакова Т.М., Музика М.М., Холод Л.П.). Вибір напрямку дослідження, аналіз о триманих результатів, формулювання висновків, підготовка до друку. 18. Частота т а клініко-параклінічні особливості перивентрикулярної лейкомаляції у новонароджених з дуже малою масою тіла // Клінічна та експериментальна п атологія.-2007.-№3.-С.113-117. 19. Роль надм ірної запальної реакції у формуванні патології, асоційованої з дуже мал ою масою тіла при народженні // Перинатологія і педіатрія.-2007.-№4.-28-30. 20. Патогене тичне значення цитопатичної гіпоксії, оксидативного та нітрозативного стресу у формуванні патології мозку, асоційованої з дуже малою масою ті ла при народженні // Педіатрія, акушерство і гінекологія.-2008.-№1.-С. 45-48. 21. Патент Ук раїни на корисну модель № 5555 „Спосіб виходжування недоношених новонарод жених в кувезах”. Опубл. 15.03.2005. Бюл. пром. вл. №3. 22. Патент Ук раїни на корисну модель №14443 „Укладка для кувеза”. Опубл. 15.05.2006, Бюл. пром. вл. №5 23. Патент Ук раїни на корисну модель №27636 „Спосіб оптимізації вигодовування новонаро джених з дуже малою масою тіла”. Опубл. 12.11.2007. Бюл. пром. вл. №18. АНОТАЦІЯ Яблонь О.С. Оптимізація лікувально-профіл актичної допомоги новонародженим з дуже малою масою тіла. - Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня докт ора медичних наук за спеціальністю 14.01.10 – Педіатрія. Державна установа „І нститут педіатрії, акушерства і гінекології Академії медичних наук Укр аїни”, Київ, 2008. Дисертація присвячена питанням підвищення ефективності лікувально-пр офілактичної допомоги новонародженим з дуже малою масою тіла на підста ві вивчення особливостей патогенетичних механізмів формування патоло гії та розробки і впровадження нових технологій виходжування, підходів до прогнозування та профілактики наближених та віддалених несприятлив их наслідків патології. Встановлено частоту народження, рівень виживан ня, особливості неонатальної захворюваності та смертності новонародже них з дуже малою масою тіла та чинники, які впливають на ці процеси. В проц есі катамнестичного спостереження за когортою новонароджених з ДММТ т а НММТ встановлено частоту затримки психомоторного та фізичного розви тку, інвалідності внаслідок ДЦП, сліпоти, глухоти та смертності за межам и неонатального періоду, а також частку практично здорових дітей. Доведе но клінічну ефективність розроблених технологій виходжування: до 32 тижн ів постконцептуального віку захист новонароджених дітей від ушкоджуюч их чинників зовнішнього середовища (яскравого світла, шуму, надмірного м аніпулювання) шляхом екранування кувезу та фізіологічного позиціонува ння у „гнізді”; після 32 тижнів постконцептуального віку застосування ст имулюючого впливу тактильної, звукової та психоемоційної стимуляції. Д осліджені морфологічні та імуногістохімічні особливості перивентрик улярної зони головного мозку, встановлено роль апоптичних, некротичних та регенераторних процесів в залежності від віку померлих дітей. Вивчен на роль надмірної запальної реакції, активації оксидативного та нітрозативного стресу і цитопатичної гіпоксії у формуванні перинатальної патології та тяжкост і ураження мозку. Встановлені прогностичні критерії формування неспри ятливих наближених та віддалених наслідків перинатальної патології. Ключові слова: новонароджені з дуже малою масою тіла, ушкодження мозку, несприятливі наслідки, прогнозування, виходжув ання. АННОТАЦИЯ Яблонь О.С. Оптимизация лечебно-профилакт ической помощи новорожденным с очень низкой массой тела. – Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени до ктора медицинских наук по специальности 14.01.10 – Педиатрия. Государственн ое учреждение “Институт педиатрии, акушерства и гинекологии Академии м едицинских наук Украины”, Киев, 2008. Диссертация посвящена вопросам повышения эффективности лечебно-профи лактической помощи новорожденным с очень низкой массой тела при рожден ии на основе изучения особенностей патогенетических механизмов формир ования патологии, разработки и внедрения новых технологий выхаживания, подходов к прогнозированию и профилактике близких и отдаленных неблаг оприятных последствий патологии. Установлены частота рождения, уровень выживания, особенности заболева емости и смертности новорожденных с очень низкой массой тела и факторы, влияющие на эти процессы. В процессе катамнестического наблюдения за ко гортой выписанных из стационара детей установлено, что 46,8% детей в возрас те 3 лет были практически здоровыми, 12,7% отставали в физическом и психомото рном развитии, 17,2% были инвалидами вследствие детского церебрального пар алича, слепоты и глухоты, 6% умерли, в основном, вследствие постгеморрагиче ской гидроцефалии. Доказана клиническая эффективность разработанных технологий выхажив ания новорожденных с очень и экстремально низкой массой тела: до 32 недель постконцептуального возраста защита от повреждающего действия фактор ов внешней среды (яркого света, шума, чрезмерного манипулирования) путем экранирования кувеза и физиологического позиционирования в специальн ой укладке; после 32 недель использование тактильной, звуковой и психоэмо циональной стимуляции. Дети, находившиеся под воздействием указанных т ехнологий, имели более благоприятные отдаленные последствия патологии неонатального периода: среди них было больше практически здорових дете й и достоверно меньше страдало от ДЦП (11,2%, р<0,05). Установлено, что морфологическим изменениям перивентрикулярной зоны г оловного мозга свойственна определенная стадийность, в частности на на чальных этапах поражения превалируют гемодинамические нарушения, акти вация процессов апоптоза при сохранении высокого потенциала регенерац ии. В позднем неонатальном периоде происходит усиление некротических и зменений на фоне снижения активности апоптоза и регенерации. Изучена роль воспалительной реакции, активации оксидативного и нитроз ативного стреса, цитопатической гипоксии в процессе формирования и тяж ести патологии мозга. Установлено, что у детей с тяжелыми повреждениями мозга присутствует чрезмерная воспалительная реакция, проявляющаяся п овышением в 2 - 4,6 раза содержания интерлейкина-6 и фактора некроза опухолей- альфа, повышены показатели малонового диальдегида и белковых карбонил ьных групп, экскреции с мочой нитратов и нитритов в 1,6 - 1,8 раза, выражена цито патическая гипоксия, проявляющаяся увеличением мочевой экскреции гипо ксантина, ксантина, мочевой кислоты и лактата в 1,3 - 1,5 раза на фоне адекватно й сатурации гемоглобина кислородом. Масштабы изменений этих показател ей коррелируют с тяжестью внутрижелудочковых кровоизлияний в мозг и тя жестью перивентрикулярной лейкомаляции (r=0,38-0,6). Установлены прогностические критерии формирования близких и отдаленн ых последствий перинатальной патологии у новорожденных с очень низкой массой тела. Внедрение комплексной системы лечебно-профилактической помощи новоро жденным с очень низкой массой тела, предусматривающей оказание медицин ской помощи таким новорожденным в лечебных учреждениях третього уровн я, полное обеспечение нутриентно-энергетических потребностей, использование технологий развивающего ухода, диспансерное наблюдение в Центре контроля и коррек ции развития на протяжении первых трех лет жизни позволило достичь повы шения в Винницкой области показателя выживаемости детей с чрезвычайно низкой массой тела и впервые достигнуть снижения показателя первичной инвалидности дете й по поводу детского церебрального паралича. Ключевые слова: новорожденные с очень низ кой массой тела, неблагоприятные последствия, прогнозирование, выхажив ание. SUMMARY O. S. Yablon. Optimization of the treatment and care for the newborns with very low birth weight. - Manuscript. Dissertation for the degree of Doctor of Medical Sciences in specialty 14.01.10 – Pediatrics. State institution “ Pediatrics, Obstetrics and Gynecology Institute under the Ukrainian Academy of Medical Sciences”. Kyiv, 2008. The area under discussion in the dissertation covers improvement in the effectiveness of the medical treatment and care for the newborns with very low birth weight based on a st udy of the mechanisms of pathology development as well as design and implementation of a new know-how in the newborn care and innovate approaches to forecasting and prevention of the negative short- and long-term impacts of the pathology. Research demonst r ates incidence of births, survival rate, specifics of neonatal diseases and illnesses, and incidence of deaths for the newborns with very low birth weight, and factors that impact these processes. Following up with the number of newborns with very low bir t h weight and low birth weight, author obtained data on the frequency of occurrences of delay in psychomotor and physical development, disabilities caused by cerebral palsy, blindness and loss of hearing, and deaths incidence beyond the neonatal period, as well as a healthy children ratio. Author has proven clinical effectiveness of the introduced methods of newborn care, namely, protection of newborns from harmful environmental factors (bright light, noise, and excessive contact) up to thirty-two weeks of post-conception age by incubator screening and physiological positioning in the positioning in the “nest” ; after thirty-two weeks of post-conception age, use of tactile, sound and emotional stimulation. Author researched morphological, and immunohystochemic al particulars of the periventricular zone of the brain and established what role is played by the apoptic, necrotic and regeneratory processes and their connection to the age of the deceased children. Author also studied the role of excessive reaction, a c tivation of oxidative and nitrosative stress and cytopatic hypoxia in the formation of the perinatal pathology and the intensity of brain damage. Author also established criteria for providing a correct prognosis of the short- and long-term impact of the perinatal pathology. Key words: newborns with very low birth weight, brain damage, negative impact, prognosis, intensive care. ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ БЛД - бронхо-легенева дисплазія ВАІТН- відділення анестезіології та інтенсивної терапії новонароджени х ВШК вЂ“ внутрішньо шлуночковий крововилив ГІП вЂ“ гіпоксично- ішемічне пошкодження ДЦП вЂ“ дитячий цер ебральний параліч НММТ вЂ“ надзвичайно мала маса тіла при народженні ДММТ - дуже мала мас а тіла ІЛ-6 - інтерлейкін-6 КГБ - карбонільні г рупи білку МДА - малоновий діа льдегід НЕК вЂ“ некротизуюч ий ентероколіт НСГ - нейросоногра ма ПВЛ - перивентрику лярна лейкомаляція ПВГ - перивентрику лярна гіперехогенність PCNA - проліферативний нуклеарн ий антиген РАН - рання анемія н едоношених РПН вЂ“ ретинопаті я новонароджених РДС - респіраторни й дистрес-синдром СРАР– спонтанне дихання під підвищеним тиском ТПТ - тонкий пальце вий тренінг ФНП-Ь - фактор некро зу пухлин-альфа ЦНС - центральна не рвова система ШВЛ вЂ“ штучна вент иляція легень ШКТ - шлунково-кишк овий тракт

Приложенные файлы


Добавить комментарий