Методический файл

2 НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ ІНСТИТУТ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЇ ПАТОЛОГІЇ, ОНКОЛОГІЇ І РА ДІОБІОЛОГІЇ ІМ .Р. Є . КАВЕЦЬКОГО МАНЖУРА ОЛЕНА ПЕТРІВНА УДК 618 .1 45 – 006 .6 – 092 – 091 – 089 : [ 615 .2 82 + 615 .8 49 .1 ОПТИМІЗАЦІЯ КОМПЛЕКСНОГО ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА РАК ЕНД ОМЕТРІЯ З УРАХУВАННЯМ БІОЛОГІЧНИХ ОСОБЛИВОСТЕЙ ПУ Х ЛИН вЂ“ онкологія АВТОРЕФЕРАТ дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук Київ – 2008 Дисертацією є рукопис . Робота виконана в Національному медичному університ еті ім . О. О . Богомольця Науковий керівник - доктор медичних наук, професор Щепотін Ігор Борисович, завідувач кафедри онкології Національного м е дичного університету ім . О. О . Богомольця . Директор ДУ “Національний інститут раку” МОЗ України . Офіційні опоненти : доктор медичних наук Налєскіна Леся Анатолівна, провідний науковий співробітник відділу механізмів протипухлинної терапії Інституту експериментальної патології, онкології і радіобіолог ії ім .Р. Є . Кавецького НАН Ук раїни ; кандидат медичних наук, доцент Володько Наталія Антонівна, доцент кафедри онкології і медичної радіології Львівського національного медичного університету ім . Данила Галицького МОЗ України . Захист відбудеться " 23 " квітня 2008 року о 1 3.3 0 на засіданні спеціалізованої вченої ради Д .2 6 .1 55 .0 1 в Інституті експ ериментальної патології, онкології і радіобіології ім . Р. Є . Кавецького НАН України (03022, м . Київ, вул . Васильківська, 45 ). З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці ІЕПОР і м . Р. Є . К а вецького НАН України (03022, м . Київ, вул . Василькі вська, 45 ). Автореферат розісланий “22” березня 2008 р . Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, кандидат біологічних наук Л .М. Шлапацька З агальна характеристика роботи Актуальність проблеми . Рак ендометрія (РЕ ) залишається однією з найпоширеніших форм онкологічно ї патології і за рівнем захворюваності займає третє місце в структурі зл оякісних новоутворень серед жіночого нас е лення і перше місце серед онкогінекологічної патолог ії (Воробйова Л .І. та співавт ., 20 06 ). Відомо, що РЕ - хвор оба урбанізації . За даними світової ст а тистики, в останнє десятиріччя м ає місце значне зростання захворюваності на РЕ в економічно розвинених країнах, особливо серед жінок фертильного віку (IARC, 1999 ; Баринов В .В., 20 01 ). Значний темп зростання захворюван ості супроводжується високою смертністю : за даними Міжнародного агентства з вивчення раку щорі чно від РЕ вмирає 8-9 із 100 тис . жінок ; загальна виживаність коливається в межах 40-75% . Щорічна смертність від ра ку даної локалізації в США складає 5500 жінок, у Великобританії – близько 750 (Ca n cer Incidence in Five Continents, Lyon, 1997 ), в Україні - 2046 жінок ( Федоре н ко З .П., Гулак Л .О., 20 06 ). За зведеними даними Міжнародної федерації акушерів і гінекологів на те перішній час переглянута точка зору щодо РЕ як онкологічного захвор ю вання із сприятливим клінічним пер ебігом і прогнозом . Тільки у 65-67% жінок тривалість життя складає 5 років, хоча занедбаний РЕ виявляється всього лише у 7-25% серед вперше виявлених хворих . Наведене переконливо свідчить про неефективність лікування кожної п’ ятої жінки, хворої на РЕ (Parkin D ., Whelan S ., Raymond L ., 1997 ). Поряд з аденокарциномою ендометрія (АКЕ ) з відносно сприятливим прогнозом, і з загальною виживаністю хворих понад 75% (Баринов В .В., Пескова В .И., Козач енко В .П., 1998 ), за останнє десятиріччя збільшилась кількість хворих на серозно-папілярний рак ендометрія (СПРЕ ) з вкрай агресивним перебігом навіть при неінвазивній формі (Sheramn M . E . 19 97 ; Trope C ., Kristensen G . B ., Abeler V . M ., 20 01 ). Cтандартні схеми комбінованого лікування не приносять очікуваного позитивного ефекту, і, більш того, залишається високим відсоток ранніх рецидивів (50% ), а 5-річна виживаність таких хворих с кладає 27-43% (Урманчеева А .Ф., Ульрих Е .А., 20 06 ). Чисельними дослідженнями доведено, що факторами, які суттєво впл и вають на показники захворюваності та смертності від РЕ, є порушення функції нейроендокринної та імунної си стем (ожиріння, цукровий діабет, гіпертонічна хвороба та ін ) (Бохман Я .В., 1989 ; Берштейн Л .М., 20 00 ; Silve r berg S . G ., 20 00 ). Доведено (Кохане вич Е .В., Ганіна К . П та співавт ., 1998 ), що РЕ є гормонообумовленим процесом, при якому виділяють два патоген е тичних варіанти – гормонозалежний і гормононезалежн ий . Поряд з цим у клінічній практиці лікарі відзначають відсутність еф ективного лікування хворих гормон ами у зв’ язку із гетерогенністю РЕ за особливостями патоген е зу, морфології і молекулярного проф ілю пухлин . За результатами ряду дос ліджень відсутність або незначний лікувальний ефект у хворих на РЕ м о же бути обумовлений не тільки стаді єю пухлинного процесу, але і біологічними особливостями пухлин, зокрема відсутністю гормональних рецепторів і значною експресією мутантного б ілка р53 у пухлинах ендометрія (Bancher-Todesca D ., 1998 ; Ханджимба А .С., 20 03 ; Цырлина Е .В., Коваленко И .Г., Васильев Д .А., Берш тейн Л .М., 20 03 ). Тому в останні роки все більше дослідників приходить до думки, що для визначення певного патогенетичного варіанту РЕ необхідний не тільки комплекс ознак, що х а рактеризують гормонально-метаболічні порушення в організмі хворих , але і урахування молекулярних і генетичних змін, які виникають в неопл азіях ендометрія на різних етапах його розвитку і які відіграють роль у формуванні варіантів РЕ з різ ними біологічними властивостями (Коган Е .А., 1997 ; Ч е хун В .Ф., 20 06, ). Від останніх, як відомо, залежить перебіг пухлинного пр о цесу, потенції до розвитку рецидивів і метастазів після хірургічного лікування . Проте такі питання стосовно РЕ не зн айшли достатньо широкого висвітлення у літературі останніх років . Все це диктує необхідність проведе ння подальших фундаментальних досліджень у напрямку вивчення критеріїв для адекватного визначен ня пат о генетичного варіанту РЕ і оп тимізації лікування хворих з цією патологією . Результати таких досліджень будуть мати значення для клінічної онкології, а саме для розуміння патогенетичних механізмів розвитку РЕ і призначення індивіду алізованої ад’ ювантної гормоно - (А ГТ ) та ад’ ювантної хіміотерапії (АХ Т ) хворим, основаній на урахуванні м олекулярно-біологічних особлив о ст ей пухлинного росту в ендометрії - е кспресії гормональних рецепторів ес т рогену (ЕР ) та прог естерону (ПР ) і білка гена - супрес ора пухлинного росту р53 (Урманчеева А .Ф., Нейштадт Э .Л., 20 04 ). Загалом, такий підхід буде сприяти призначенню адекватного лікування і збільшенню виживаності хв о рих на РЕ . Зв'язок роботи з науковими програмами, планами і темами . Дисертаційна робота є фрагментом н ауково-дослідної роботи кафедри онкології НМУ ім . О. О . Богомольця на тему “Етіо-патогенетичне обґрунтування органозберігаюч ого лікування раку шийки матки та раку молочної залози” (№ Державної реє страцiї 0101U000677 ). Мета дослідження . Підвищити ефекти вність комплексного лікування хворих на РЕ з використанням ад’ ювантн ої хіміо-, гормонотерапії з урах у ван ням клінічніх проявів захворювання, морфологічних та біологічних осо б ливостей пухлини . Задачі дослідження . 1 . Провести аналіз результатів компл ексного обстеження хворих на СПРЕ та АКЕ . 2 . Дослідити рівень експресії ЕР, ПР т а мутантного білка р53 у пухл и нах хво рих на СПРЕ та АКЕ . 3 . Розробити та застосувати схеми ін дивідуалізованого лікування хв о ри х на СПРЕ та АКЕ з використанням АХТ та АГТ, враховуючи клінічні особливо сті перебігу захворювання, морфологічні та молекулярно-біологічні хар актеристики пухлин . 4 . Оцінити прогностичне значення вмі сту пухлинного маркера СА-125 у периферичній крові хворих на СПРЕ та АКЕ . 5 . Порівняти ефективність лікування хворих на СПРЕ та АКЕ за ро з робленим методом комплексного лікування з використанням ад’ ювантної хіміо - і гормонотерапії та за загальнопри йнятою стандартною схемою на основі аналізу показників безрецидивної та загальної п’ ятирічної виживаності . Об’ єкт дослідження : хворі на СПРЕ та АКЕ . Предмет дослідження : дані клінічного обстеження хворих на РЕ та м о лекулярно-біологічні особли вості пухлин хворих на РЕ - експресі я EР, ПP і мутантного білка р53 . Оптимізо вані схеми лікування хворих на РЕ з викор и станням АХТ та АГТ в залежності від біологічних особли востей пухлин . Методи дослідження : клініко-лабораторні, кольпоцитологічний, уль т развуковий, гістероскопічний, імун ологічний, імуноферментний, цитологічний, морфологічний, імуногістохі мічний, статистичний . Наукова новизна . Вперше встановлено, що у хворих на РЕ має місце різна спрямованість зв’ язків між морфологічними та молекулярно-біологічними характеристикам и пухлин : пряма залежність між морфо логічною формою росту, ступенем диференціювання новоутворень і рівнем експресії ПР і ЕР та зворотній зв’ язок із експресією мутантного білка р 53 . Показано, що у жінок із АКЕ високог о ступеня диференціювання пр о гесте рон - та естрогенпозитивні форми пух лин становили 82,4% і 68,6% відповідно, експресія мутантного білка р53 визначалас я у 8,8% випадків ; у осіб з АКЕ помірного ступеня диференціювання рецепторпозитивні форми зустрічались у 63,6% і 50,0% в ідповідно, експресія мутантного білка р53 – в 30,3% пухлин ; серед А КЕ з низьким ступенем диференціювання експресія рецепторів до стероїд них гормонів не перевищувала 34,4% і 31,3% випадків, експресія мутантного білка р53 спостерігалась у 53,1% пухлин . Доведено, що у переважній більшості хворих (78,3% ) на СПРЕ в пу х линах спостерігається експресія мутантного білка р53, в той час як експресія ПР та ЕР визначалася лише у 21,7% і 16,6% новоутворень відповідно . Вперше встановлено, що рівень пухлинного маркера СА-125 у сироватці крові х ворих на СПРЕ є прогностично значимим несприятливим фактором і може вик ористовуватися для моніторингу цих осіб . Практичне значення отриманих результатів . Результати проведених досліджень показали, що лікува ння хворих на РЕ повинно бути комплексним і індивідуалізованим з урахув анням клінічних проявів захворювання, морфологічних та біологічних ос обливостей пухлин . На підставі зіставлення даних клінічних, морфологічних та імуногістох імічних досліджень встановлено, що хворим з гормонозалежним варіантом і морфологічно верифікованою АКЕ, незалежно від ступеня її диференціюв ання, показана ад'ювантна гормонотерапія . Вперше хворим на СПРЕ, який у переважній більшості відноситься до автоно много, гормононезалежного варіанту, на підставі визначення у пухл и нах експресії мутантного білка р53 обгрунтовано призначення АХТ і пок аз а но, що застосування її у комплекс ному лікуванні хворих незалежно від стадії пухлинного процесу дозволя є вірогідно покращити загальну п’ ятирічну виживаність на 19,9% . Розроблена схема оптимізації комплексного лікування хворих на РЕ з диф еренційованим призначенням АХТ та АГТ за показниками експресії у пухли нах ПР, ЕР та білка р53 дозволила збільшити загальну п’ ятирічну виживані сть пацієнтів на 24,2% та на 10,2 місяців подовжити тривалість бе з рецидивного періоду . Встановлено доцільність використання пухлинного маркера СА-125 у хворих на СПРЕ як прогностично значимого ф актору та для моніторингу цих осіб . Показано, що застосування цитологічного інтраопераційного дослідженн я перітонеальних змивів є інформативним методом для хірургічного стад іювання захворювання і визначення об’ єму оперативного втручання та д озволило виявити розповсюдженість процесу у 31,6% хворих на СПРЕ та у 15,8% хвор их на АКЕ . Особистий внесок здобувача . Дисерт антом обрано тему дослідження, визначено мету та задачі дослідження, про ведено патентний пошук, огляд та узагальнення даних літератури . Планування і проведення усіх дослі джень виконано дисертантом в період з 1999 до 2007р . Автор самостійно проводив збір анамнестичних даних, к омплексне обстеження, хірургічне та комплексне лікування хворих на РЕ т а клінічне спостереження за пацієнтами . Особисто проведено зіставлення клінічних і морфологі чних ознак РЕ із показниками вмісту гонадотропних та статевих гормонів . Визначено імунний статус хв о рих на РЕ з урахуванням стадії проц есу та гістологічного типу пухлини . Спеціальні методи дослідження, обговорення та трактування результатів проводились автором су місно з морфологами, променевими терапевтами та хіміотерапевтами, імун ологами . Дисертантом визначені пок азання та методи ад’ ювантної хімі о - та гормонотерапії . Проведено статистичний аналіз рез ультатів дослідження, сформульовано основні положення дисертаційної р оботи, висновки та практичні рекомендації . Апробація результатів дисертації . Основні положення дисертації доповідались та обговорювались на : X з’ їзді онкологів України (Крим, 10-12 ж овтня 2001 р ); науково-практичній конфе ренції “Онкологія-ХХІ” (Київ, 9-10 жовтня 2003р ); III з’ їзді онкологів і радіологів СНД (Мінс ьк, 25-28 травня 2004 р ); науково-практичній конференції “Нові технології в діагностиці та лікуванні хворих на онко гінекологічні захворювання”(Одеса , 19 -20серпня 2004р ); VII науко во-практичній конференції “Хіміотерапія в лікуванні онкогінекологічн их хворих” (Чернігів, 15-16 вересня 2005р ); XI з ’ їзді онкологів і радіологів України (Крим, Судак, 29 травня-2 червня, 2006р ). Публікації . За результатами дослід жень опубліковано 11 наукових робіт, з них 4 статті у фахових журналах, 1 розд іл до книги, 6 тез у матеріалах конференцій та з’ їздів . Структура та обсяг дисертації . Дисе ртація складається із вступу, огляду літератури, 3 розділів власних досліджень, узагальнення р езультатів, висновків, практичних рекомендацій та списку використаних літературних джерел . Загальний обс яг дисертаційної роботи – 156 сторінок друкованого тексту, яка ілюстрована 22 рисунками, 28 табли цями та 6 графіками . Список літерату рних джерел містить 201 найменування, з них 129 українською і російською мова ми та 72 іноземною . О сновний зміст роботи Матеріали та методи дослідження . Дослідження проведені в гінекологічному відділенні К иївської міської онкологічної лікарні за період з 1999 по 2007 рр . і ґрунтуються на дослідженні і спос тереженні за 260 хвор и ми на РЕ І-ІV стад ії . Робота була виконана в межах від критого рандомізованого контрольованого дослідження . Хворі були розподілені на дві групи (основна та контрольна ) за методом з акритих конвертів у співвідношенні 1 : 1 Порівнювані групи хворих були стратифіковані за віко м, стадією захворювання, гістологічним типом РЕ, ступенем диференціюван ня пухлини, що представлено в табл .1. С тадію РЕ визначали за класифікаціями ТNM (5-е видання, 1997р ) і FIGO (код МКХ-О С54 ). Про грама досліджень була схвалена комісією з біоетики Національного меди чного університету ім .О. О . Богомольця МОЗ України . Всі хворі були сповіщені про дослід ження та дали згоду на їх проведення . Групи хворих були ідентичні за всіма показниками . Середній вік хв о рих І групи - 56,3±2,8 р ., ІІ групи – 60,1±2,3 р . При порівнянні середнього віку хворих на АКЕ (54,8±1,9 р ) та хворих на СПРЕ (63,9±2,8р ) слід зазнач и ти, що хворі на СПРЕ були старші від хворих на АКЕ в серед ньому на 9,1 р о ку . Більшість - 44,2%, стан овили хворі з І стадією захворювання, 24,2% - ІІ стадією, 31,5% - ІІІ-І V стадіями процесу . Першу групу (основну ) склали 130 хворих (100 - на АКЕ та 30 хворих на СПРЕ ), що лікувались комплексним методом з використанням хірургічного компоненту, променевої терапії, згідно ст андартів, АХТ та АГ Т. Д. ругу групу (кон трольну ) також склали 100 хворих на АКЕ та 30 хв о рих на СПРЕ, які лікувались за загальноприйнятими методиками (хірургічний компонент і променева тер апія, гормонотерапія-“спорадично”, паліативна ХТ ). Хворим проведено комплексне обстеження, що відображе но в табл .2. Підтвердженням діагнозу служили : ц итологічні дослідження аспіратів із порожнини матки, перітонеальних з мивів, результати гістологічного дослідження діагностичних зшкребів с лизової оболонки матки і операційного матеріалу . Цитологічні дослідження аспіратів із порожнини матки у 44 (91,6% ) спостереженнях співпадали з р езультатами гістологічного дослідження, тобто дозволяли диференціюва ти АКЕ та СПРЕ, що дає змогу розцінювати цей метод як найбільш ефективний передопераційний метод діагностики РЕ, що підтверджується результатам и інших дослідників (Мел ь ник М .М., Болгова Л .С., Воробйова Л .І., 20 00 ). За гістологічною класифікацією РЕ розподілявся на АКЕ високо-, помірно - та низькодиференційовану (G1 – 51%, G2 – 33%, G3 – 16% випадків відповідно ) та СПРŠ– 23,1% випадків . У всіх хворих основної і контрольної групи (260 осіб ) проведено імуногістохімічне дослі дження з метою визначення експресії у пухлині ЕР, ПР та мутантного білка р53 за допомогою моноклональних антитіл (клони 1D5, 636 та DO-7 “DАКО Cytomation”, Данія ). Рівень у сироватці крові білка СА-125, гонадотропних гормонів (фолікулостимулюючого – ФСГ, лютеінізуючого – ЛГ ) та статевих гормонів (естроге ни та прогестерон ) в и значали імуноферментним методом . При проведенні імунологічних досл іджень враховували наступні показники : відносну та абсолютну кількість лімфоцитів у перифер ичній крові ; відносний та абсолютни й вміст Т - і В-лімфоцитів в периферич ній крові (в тестах розеткоутворення ); чутливість до імуномодуляторів (тимогену та спленіну ); концентрацію сир о ваткових імуноглобулінів основних класів А, М, G (метод ом імунодифузії у гелі за Манчіні ); ф агоцитарну активність лейкоцитів ; рівень циркулюючих імунних комплексів (в реакції преципітації останні х “поліетиленгліколем - 6000” ). Хірургічне лікування проведене всім хворим і включало наступні види оп ерацій : проста пангістеректомія ви конана 103 (39,6% ) хворим, розширена пангіс теректомія – 94 (36,2% ) хворим, розширена пангістеректомія з резекцією великого чепцю – 63 (24,2% ) хворим . Після опер ації хворим І гр у пи з прогестеронпо зитивними пухлинами до променевої терапії додавалась ад’ ювантна горм онотерапія протягом 8 міс ., хворим з в изначеною експресією білка р53 додавалась ад’ ювантна хіміотерапія за с хемою САР у кількості 4-6 курсів ; хворі ІІ, контрольної групи, одержували стандартне лікування, а саме – промен ева терапія, паліативна хіміотерапія, “спорадична” гормонотерапія . Комплексне та комбіноване лікування із застосуванням АХТ та АГТ отрима ли 119 (91,5% ) хворих І групи . Комбіноване та комплексне лікуван ня із застосуванням “спорадичної” гормонотерапії та паліативної хіміо терапії одержали 54 (41,5% ) хворих ІІ груп и . При статистичній обробці клінічних даних за допомогою прикладних прог рам “Statistica 6 .0 ” була сформована база дан их, одержаних при аналізі історій хвороб . За допомогою актуріального методу визначали виживані сть хворих на РЕ (метод Каплана-Майера ) та частоту рецидивів захворювання в основній (I ) групі та групі контролю (II ). Статистична обробка всього матері алу дослідження проводилась з використанням параметричних (критерії С т’ юдента ) і непараметричних метод ів (long-rank, Коксу F ), критерія інформативн ості ознак за методом Кульбака . Різн иця між показн и ками вважалась дост овірною при р<0,05 . Величину імовірност і (р ) визначали на основі критерію Ст ’ юдента (t ) та логарифмічно – ранго вого критерію і пропорційної регресії моделі ризику Кокса . Р езультати дослідження та їх обговорення Результати клінічного обстеження 260 хворих на РЕ свідч ать про ідентичність основної групи та групи контролю за менструальною, репроду к тивною функціями та екстра генітальною патологією (табл .3), що до зволяє адекватно співставляти результати різних методів лікування хво рих цих груп . В результаті аналізу зазначених клінічних даних за профілем нозологіч них форм та іншими показниками репродуктивного анамнезу у кожній групі хворих виділені особи із наявністю гормонально-метаболічних порушень та хворі, у яких такі зміни не спостерігались . Виявилось, що у переважній більшості хворих (60-63% ) обох груп виникнення РЕ пов’ язано з гормонально-метаболічними порушеннями, що за даними літератури (Бо х ман Я .В., 1989 ) розцінюється як І-й патогенетичний варіант, який є перев а жаючим у хворих на РЕ . У решти жінок (37-40% ), з гідно клінічних характ е ристик, вин икнення РЕ не було пов’ язане із ендокринно-обмінними пор у шеннями, що у сучасній літературі т рактується як ІІ автономний патоген е тичний варіант (Самсонова Е .А., Максимова Н .А., Урм анчеева А .Ф., Пож а рисский К .М., 20 04 ). Примітка : ОМЦ-оваріально-менструал ьний цикл ; ГХ-гіпертонічна хв о роба ; ІХС вЂ“ ішемічна хвороба серця . При комплексному доопераційному лабораторно-діагностичному обстежен ні хворих цих груп з морфологічно верифікованим діагнозом – СПРЕ та АКЕ , визначені суттєві відмінності як за формою росту пухлин, п о казниками гормонального, імунолог ічного статусу, так і за клінічною маніфестацією пухлинного процесу . При проведенні УЗД встановлено, що вузлова та бугристо-інфільтративна ф орма росту пухлин спостерігалась у 119 хворих і найчастіше була діагносто вана у осіб з гормонозалежним варіантом захворювання, зо к рема у 73(61,3% ) жінок з морфологічно верифікованою АКЕ (G1 та G2 ). Д и фузно-інфільтративний характер росту у сполученні з г ематометрою визн а чався у 69 хворих і частіше спостерігався у пацієнток з автономним варіантом РЕ - 46(66,7% ) з морфологічно верифікованим СПРЕ та АКЕ G3 . Гістероскопічне дослідження показало, що для АКЕ більш характерн и ми є поліповидна (вузлова ) форма РЕ, яка виявлена у 17(63% ) жінок та ат и пова васкуляризація - у 10(37% ) хворих . Для СПРЕ притаманні папілярна та виразково - некротична форми, які визначені у 19(82,6% ) хворих, атипова васкуляризація спостерігалась у 4 (17,4% ) хворих . Отже, УЗ-діагностика та гістероскопічне дослідження є взаємодоповнююч ими методами, які дозволяють скласти уявлення про характерні особливос ті росту пухлин : СПРЕ в переважній б ільшості має ендофітний характер росту, АКЕ-екзофітний . Результати визначення рівня пухлинного маркеру СА-125 у хворих на РЕ свідч ать про значні коливання від 1,2 до 214,1 М О/мл, із середнім вмістом 34,3 МО/мл . Вста новлено наявність зв’ язку між рівнем СА-125 у периферичній крові пацієнт ок та гістологічним типом пухлини ( рис.1). У хворих на АКЕ вміст СА-125 був достовірно нижче (М=24,0 МО/мл ; 1,2-97,2 МО/мл ), ніж у осіб із СПРЕ (М=73,9 МО/мл ; 12,8-214,1 МО/мл ) (ч2=18,87, р<0,001 ). Зазначена дос товірна різниця показників смертності хворих на СПРЕ в залежності від р івня СА-125 у крові ( ч2=19,32, р<0,001 ). Так, у хв о рих на СПРЕ із рівнем пухлинного маркеру СА-125, що переви щує загальну медіану (М=34,3 МО/мл ), показ ник смертності був вищий, ніж у пацієнток, у котрих рівень СА-125 нижчий за ме діану ( ч2=12,3, р<0,001 ). Примітка : р<0,05 при п орівнянні АКЕ з СПРЕ ; р>0,05 при порівнянні СПРЕ І-ІІ ст . з СПРЕ ІІІ-ІV ст . В результаті зіставлень груп хворих на РЕ із різною гістологічною б у довою пухлин встановлено, що вірогі дність рецидиву та метастазування у віддалені органи у хворих на СПРЕ бу в вищий за такий у хворих на АКЕ ( ч2 = 6,96 ; p<0,05 ). За математичн ими розрахунками ті хворі на СПРЕ, котрим не проводили ад ґ ювантну хімі отерапію, знаходяться в групі підвищеного ризику смертності у порівнян ні з хворими на СПРЕ, які отримували таку терапію . Відношення цього ризику для групи хворих, що не отримув али ад ґ ювантну хіміотерапію скла ло 3,2 ( ч2=6,3, 0,01< р>0,05 ). Результати порівняння показників імунного статусу у хворих на СПРЕ і АК Е показали, що для хворих на СПРЕ характерно : зменшення відсотку Т - (СПРЕ-32,8±8,5%, АКЕ 38,4±7,5% ) і В - (СПРЕ-5,1±1,5%, АКЕ-7,4±2,5% ) лімфоцитів, збільшення циркулюючи х імунних комплексів (СПРЕ - 78±3,2 од . опт . щ ., АКЕ - 65,1±5,5 од . опт . щ ), імуноглобуліну А (СПРЕ - 3,8±1,4 г/л, АКЕ - 2,4±0,9 г/л ). Це говорить про те, що у хворих на СПРЕ має місце вт о ринна недостатність Т-клітинного та гуморального іму нітету . При маніфестації пухлинног о процесу (ІІ-ІІІ стадії ) як у хворих н а СПРЕ, так і на АКЕ визначаються більш виражені зміни вищезазначених по казників . Таким чином, проведені нам и імунологічні дослідження у хворих на РЕ підтверджують дані літератур и про участь імунної системи у розвитку злоякісних пухлин (Бенедиктова М .Г., 20 02 ; Бережная Н .М., Чеху н В .Ф., 20 05 ), зокрема у хворих на РЕ, а також свідчать, що при СПРЕ змі на показників імунного статусу більш виражена, ніж у хворих на АКЕ . Про особливості гормонального статусу у хворих із різними морфологічн ими формами РЕ, судили на підставі визначення рівня гормонів гіпоталамо- гіпофізарно-яєчникової системи (ГГЯС ) у сироватці крові хворих на РЕ та за показниками кольпо цитограм . Дані про рівень гормонів Г ГЯС у хворих на РЕ наведені в табл .4. Примітки : 1 - р<0,05 при співставленні групи хворих на АКЕ і групи порів няння для всіх гормонів ; 2 - р>0,05 при співставленні групи хворих на СПРЕ і групи порівняння для всіх гормонів ; 3 – група порівняння – здорові жінки . Результати дослідження вмісту гормонів ГГЯС у крові х ворих на РЕ виявили суттєві розбіжності у хворих на СПРЕ та АКЕ, які поляг али в тому, що у хворих на СПРЕ рівень ФСГ, ЛГ, естрадіолу і прогестерону не мав достовірних відмінностей від такого у здорових жінок, в той час, як у ж інок з АКЕ зазначені показники були вірогідно нижчими за показники груп и порівняння . Це свідчить про поруше ння функції гонад у хворих на АКЕ на відміну від хворих на СПРЕ, у яких ця ф ункція збережена, що можна розцінювати, як доказ автономності виникненн я СПРЕ . Результати кольпоцитологічного дослідження показали, що у хворих на АК Е спостерігаються різні типи цитологічних мазків . Найчастіше, у 18 (72% ) хв орих, спостерігали мазки проліферативного, тобто естрогенного типу . Мазки цитолітичного типу, які обумо влені естрогенно-андрогенним впливом, відмічено у 4 (16% ) хворих, а мазки проміжного типу, що вказують на недоста тній естрогенний вплив, спостерігали лише у 3 (12% ) хворих . Цей профіл ь мазків у хворих на СПРЕ значно відрізнявся від таких у пацієнток з АКЕ : у 12 (48% ) хворих спостерігали мазки атрофічного (андрогенного ) т и пу, у 7 (28% ) хворих - мазки змішаного типу, що вказує як н а недостатній е с трогенний вплив, та к і на стимуляцію кори наднирників, у 4 (16% ) – проміжного типу, що свідчить про недостатній естрог енний вплив, у 2 (8% ) – цитолітичного ти пу . Співставлення результатів кольпоцитологічного та кількісного визн а чення рівня гормонів у крові хворих на РЕ не виявило зв’ язку між рівне м естрадіолу у крові та реакцією вагінального епітелію хворих, що може б ути свідченням позагонадного шляху гіперестрогенемії (ожиріння ), який довед е но при розвитку РЕ (Берштейн Л .М., 1997 ). Інтраопераційне дослідження перітонеальних змивів у всіх 60 хворих на СП РЕ та у 63 хворих на АКЕ з підозрою на розповсюдженість процесу п о казало, що перітонеальне розповсюд ження СПРЕ спостерігалось у 2 рази частіше – 19 (31,6% ) хворих, ніж АКŠ– у 10 (15,8% ) хворих . Результат и о т риманих даних свідчать, що метод інтраопераційного дослідження перітонеальних змивів є інформативним і об’ єктивно відображає ступінь розповсюдженості процесу, що сприяє у точненню стадії хвороби і тому може бути рекомендований для хірургічно го стадіювання . Оскільки на сучасному етапі розвитку онкології широке впровадження зн аходять надбання молекулярно-біологічних досліджень, важливого зн а чення набуває визначення молекуля рно-біологічних маркерів для оптимізації індивідуалізованого лікуван ня хворих на РЕ . Враховуючи це, нами в изначена експресія ЕР, ПР та мутантного білка р53 у пухлинах хворих на РЕ . В результаті проведених досліджень виявлено прямий зв’ язок між морфо логічною формою росту пухлин у хворих на РЕ, ступенем диференціювання но воутворень і рівнем експресії ПР та ЕР, а також зворотня залежність із ек спресією мутантного білка р53 (табл .5). Незважаючи на те, що у більшості АКЕ визначалась позитивна експресія ЕР і ПР, основну увагу ми приділяли рівню експресії ПР, оскільки при розробц і індивідуалізованого комплексного лікування з використанням АГТ заст осовували ДЕПО-Провера - препарат, я кий є тропним до рецепторів прогестерону . В основному, прогестеронрецепторпозитивними пухлина ми (гормонозалежний варіант ) були АК Е (68,5% ), у яких експресія ПР залежала ві д ступеня диференціювання : G1 – 82,4% , G2 – 63,6%, G3 – 34,4% . Поряд з цим, 35,8% складали пухлини хворих з автономним, гормон о незалежним варіантом, а саме – СПР Е та частково АКЕ з переважно низьким ступенем диференціювання, для яких був характерний різний рівень експресії мутантного білка р53 . Крім того, за результатами експресі ї молек у лярних маркерів нами виділ ено групу хворих, яку ми розцінюємо як змішаний варіант захворювання . У пухлинах таких хворих поряд із екс пресією ЕР, ПР визначалась експресія білка р53 . Одночасна експресія ЕР, ПР та білка р53 спостерігалась я к у АКЕ - 13 (6,5% ), так і у СПРŠ– у 9 (15,0% ) випадків . Примітки : для екс пресії р53 - р<0,05 для всіх груп, крім порі вняння груп G3 та СПРЕ (р>0,05 ); для експрес ії ЕР, ПР - р<0,05 для всіх груп, крім порів няння груп G1 та G2 . Згідно проведених зіставлень рецепторного статусу п ухлин та вмісту гормонів у крові хворих на РЕ, експресія ЕР, ПР у пухлинах не пов’ язана з концентрацією естрадіолу у крові пацієнтів . Отже, результати наших досліджень показали, що при плануванні ко м плексного лікування хворих на РЕ сл ід враховувати дані молекулярно-біологічних досліджень . Керуючись результатами визначення експресії ЕР, ПР та мутантного білка р53, ми розробили та застосували у хворих на РЕ І-ї групи схеми цілеспрямов аної ад ґ ювантної гормоно - та хіміотерапії . АГТ проводили пр е паратом Депо-Провера в сумарній дозі 14-15г протягом 8 міс .; АХТ призн а чали за схемою САР : цисплатин 100мг/м І, циклофосфамід 1000мг/м І, доксорубіцин 60мг/м І у кількості 4-6 курсів . Хворим І-ї групи з прогестеро н позитивними пухлинами до стандарт них методів лікування додавалась ад ґ ювантна гормонотерапія, пацієнткам із СПРЕ з визначен ою експресією білка р53 додавалась ад ґ ювантна поліхіміотерапія незалежно від стадії пр о цесу, навіть при Іа стадії, що пов’ я зано з агресивним перебігом пухлинного процесу у цієї категорії хворих . Хворим ІІ-ї, контрольної групи призн ачали стандартне лікування, а саме – хірургічний метод, променеву терап ію, паліативну хіміотерапію та “спорадичну” гормонотерапію . Для визначення ефективності запропонованого методу лікування хв о рих на РЕ із застосуванням АГТ та АХ Т нами співставлені показники загальної п’ ятирічної виживанос ті, безрецидивної виживаності і тривалості безрецидивного періо ду хворих на РЕ, показники п’ ятирічної виживаності хворих на АКЕ та на С ПРЕ ( рис.2 -5 ). П’ ятирічна виживаність хворих на РЕ в основній групі становить 72,5±4,6%, що достовірно вище на 24,2%, ніж в групі контролю - 48,3±4,8% (p=0,00001 ) ( Рис.2). П’ ятирічна виживаність хворих на АКЕ була достовірн о вищою на 21%, в основній групі і становила 77,7±4,8% ; в групі контролю - 56,7±5,3% (p=0,00001 ) ( Рис.3). П’ ятирічна виживаність хворих на СПРЕ достовірно ви ща на 19,9% в основній групі і складала 41,2±6,8%, порівняно з групою контролю - 21,3±4,8% (р=0,0003 ) ( Рис.4). Показники безрецидивної виживаності хворих на РЕ пре дставлені на рис.5. Аналіз безрецидивної виживаності хворих на РЕ свідчи ть про збільшення відсотку хворих без рецидиву на першому році життя в о сновній групі на 22,7% у порівнянні із групою контролю (87,3±3,0% та 64,6±4,3% відповідно ), а також збільшення числа хворих з п ’ ятирічним безрецидивним періодом в основній групі на 24,2% у порівнянні і з групою контролю (68,4±4,6% та 44,2±4,7% відповідно ) (p=0 .0 0003 ). Тривалість безрецидивного період у в основній групі становить 49,47±0,27 міс ., в групі порівняння - 39,24±0,27міс . (р<0,05 ), тобто на 10,2 міс . більше . В процесі лікування хворих не відмічено збільшення побічної дії лікарс ьких препаратів та ускладнень . На сьогоднішній день в основній групі живі 94 хворі, а в групі порівняння - 62 хворі . Таким чином, аналізуючи критерії ефективності лікування хворих на РЕ за запропонованою нами методикою комплексного лікування з викор и станням АГТ і АХТ в залежності від к лінічних особливостей перебігу захв о рювання та молекулярно-біологічних характеристик а х пухлин і співставляючи їх з аналогічн ими показниками у групі контролю, можна стверджувати, що запропонована м етодика комплексного лікування хворих на РЕ з цілеспрямованим признач енням АГТ, АХТ є ефективнішою, ніж з а гальноприйнята, що підтверджено статистичними даними . В исновки В дисертації вирішено питання щодо підвищення ефекти вності лікування хворих на рак ендометрія, яке ґрунтується на визначенн і особлив о стей виникнення пухлинно го процесу, морфологічних та біологічних власт и востей пухлин . 1 . Клінічні прояви СПРЕ на відміну ві д АКЕ характеризуються : більш старш им віком хворої на час виникнення захворювання, відсутністю нейро-ендок ринно-обмінних порушень у жінок, агресивним перебігом незалежно від ста дії захворювання ; переважно ендофі тним ростом пухлини ; супроводжуєть ся вкрай несприятливим прогнозом перебігу захворювання за показниками виживаності хворих, високою вірогідністю рецидиву та мет а стазування у віддалені органи ( ч2= 6,96 ; p<0,05 ). Це дає підставу охарактер и зувати СПРЕ, як нозологічну форму, щ о відноситься до автономного варіанту захворювання . 2 . Визначена пряма зале жність між морфологічною формою росту РЕ, ступенем диференціювання нов оутворень і рівнем експресії ПР та ЕР і зворотній зв’ язок із експресією мутантного білка р53 . 3 . Хворим із прогестеронрецеп торпозитивними АКЕ показано ко м пле ксне лікування з використанням ад’ ювантної гормонотерапії . При авт о номному варіанті захворювання і підвищеній експресії мутантного білка р53 у пухлинах хворих гормонотерапія в комплексному лікуванні є недоцільною і показа на ад’ ювантна поліхіміотерапія за схемою САР . За показниками виживаності хворим на СПРЕ з визначено ю експресією мутантного білка р53 показана АХТ, незалежно від стадії проц есу . 4 . Вміст СА-125 у крові хворих на СПРЕ має прогностичне значення, є маркером несприятливого прогнозу і також може використовуватись у клінічній практиці для моніторингу цих пацієнтів . 5 . Загальна п’ ятирічна виживаність хворих на РЕ в основній групі (72,5±4,6% ), як им проводилося комплексне лікування з використанням хірургічного комп оненту, АГТ, АХТ з поєднаною променевою терапією, б у ла достовірно на 24,2% вище, ніж у хворих групи контролю (48,3±4,8% ), що лікувалися за загальноприйняти ми методиками (p=0 .0 0001 ). П’ ятирічна виживаність хворих на АКЕ в основній гру пі становила 77,7±4,8%, в групі контролю - 56,7 ±5,3% (р=0,00001 ), що достовірно вище на 21% . П’ ятирічна виживаність хворих СП РЕ в основній групі складала 41,2±6,8%, в групі ко н тролю - 21,3±4,8% (р=0,0003 ), тобто вище на 19,9% . 6 . Лікування хворих на РЕ за розробле ною схемою в залежності від рівня експресії ЕР і ПР та мутантного білка р 53 в порівнянні з ефективністю лікування за загальноприйнятою методикою свідчить, що АГТ і АХТ в ко м плексному лікуванні хворих обумовлює збільшення відсотку показника безрецидивн ої виживанності на першому році життя з 64,6±4,3% в групі ко н тролю до 87,3±3,0% в основній групі, а також збільшення 5-и річ ної безрецидивної виживаності з 44,2±4,7% в групі контролю до 68,4±4,6% в основній г рупі (p=0 .0 0003 ). Тривалість безрецидивного періоду в основній групі с тановить 49,47±0,27 міс ., в групі контролю - 39,24±0,27міс . (р<0,05 ), що на 10,2 міс . довше . ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ Для первинної діагностики РЕ доцільно у жінок з групи ризику пр о водити цитологічне дослі дження аспірату з порожнини матки . При морфологічно веріфікованому СПРЕ рекомендовано визначення вмісту пухлинного маркеру СА-125 з наступним використанням цього пока з ника для моніторингу в процесі ліку вання та спостереження за хворими . При оперативному втручанні проведення хірургічного стадіювання шляхо м цитологічного дослідження перітонеальних змивів у хворих на СПРЕ та А КЕ з підозрою на розповсюдженість процесу дозволяє уточнити стадію зах ворювання та визначити об’ єм хірургічного втручання . Для індивідуалізації призначення АХТ та АГТ у комплексному лікуванні х ворим на РЕ необхідно проводити імуногістохімічні дослідження експрес ії ЕР, ПР, та мутантного білка р53 . Враховуючи результати п’ ятирічної виживаності хворих на СПРЕ, доціль но призначати АХТ незалежно від стадії пухлинного процесу, в тому числі при Іа стадії . С писок публікацій за темою дисертації 1. М анжура О .П. Рак тіла матки : захворюваність, патогенез, діагнос тика та лікування . Огляд літератури // Здоровье женщины . – 2007 . – № 1 (29 ). – С .2 70-274 . 2. Манжура О .П. Сонографічна та ендоскопічна сем іотика раку ендометрія // Сімейна ме дицина . – 2007 . – №2 . – С .3 1-34 . 3. Захарцева Л .М., Воробьева Л .И., Манжура Е .П. Морфол огич е ские и иммуногистохимические критерии прогноза при раке эндометрия // Онкология . – 2001 . – Т .3 , №4 . – С .2 52-256 . (особистий внесок дисертанта : збір та обробка літератури, аналіз результатів ). 4. Щепотин І .Б., Мотузюк І .М., Манжура Е .П., Вакул енко Г .А., Нейман А . М. Перспективні напрямки у лікуванні хворих на рак мол очної з а лози та рак ендометрія // Онкологія . – 2006 . – Т .8 , №1 . – – С .5 3-56 (особ и стий внесок дисертанта : обстеження та комплексне лікуванн я хворих на РЕ з застосуванням хірургічного компоненту, АХТ та АГТ, спост ереження за хв о рими, статистична об робка матеріалу ) 5. Коханевич Е .В., Мицкевич В .Е., Манжура Е .П., Захар цева Л .М., Полищук Л .З., Гончарова Я .А. Гиперпластические процессы эндоме т рия // В кн . Актуальные вопросы акушерства, гин екологии и репродуктологии / Под ред . Е .В. Коханевич . – М .: Триада-X, 2006 . – С .2 86-303 . (особ и стий внесок дисертанта : обстеження та хірургіч не лікування 10 хворих з ат и повою гіп ерплазією ендометрія, співставлення клінічних проявів захвор ю вання з гістологічною характерист икою процесу ) 6. Манжура Е .П., Захарцева Л .М., Клеветенко М .П., Ми цкевич В .Е. Рецепторы эстрогена и пр огестерона в раке эндометрия и их клиническое значение // Матеріали Х з’ їзду онкологів Укра їни, 10-12 жовтня 2001 р . – Крим . – 2001 . – С .2 34-235 . 7. Манжура Е .П., Захарцева Л .М., Клеветенко М .П., Ми цкевич В .Е. Индивидуальный подход в лечении рака эндометрия // Матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю “Онкологія-ХХI”, 9-10 жов т ня 2003 р . – Київ . – 2003 . – С .4 8-49 . 8. Манжура Е .П., Захарцева Л .М., Мицкевич В .Е., Джул акян Г .Л. Дифференцированный подход в лечении больных с разными морфологич е скими формами рака эндометрия . // Материалы III съезда онкологов и ради о логов СНГ, 25-28 мая 2004 г . – Минск : НИИ онкол огии и медицинской р а диологии им .Н. Н . Александрова, 2004 . – Ч .2. – С . 20 8-209 . 9. Манжура Е .П., Захарцева Л .М., Мицкевич В .Е., Джул акян Г .Л. Патогенетические и клинико -морфологические особенности при выборе м е тода лечения больных раком эндометрия : Матеріали науково-практичної конф еренції “Нові технології в діагностиці та лікуванні хворих на онкогіне кологічні захворювання”, 19-20 серпня 2004 р ., Одеса . // Здоровье ж енщины . – 2004 . – № 2 (18 ). - Ч .2. – С .6 8-69 . 10. Олийниченко Г .П., Манжура Е .П., Вельма И .В., Захарц ева Л .М., Джулакян Г .Л., Клеветенко М .П., Мицкевич В .Е., Крас иленко Д .Н. Знач е ние химиотерапии в лечении распространенного рака эн дометрия : Матеріали VII науково-практ ичної конференції “Хіміотерапія в лікуванні онкогінекологічних хвори х”, 15-16 вересня 2005 р . - Чернігів . // Здоровье женщины . – 2005 . – №2 (22 ). 11. Ч 2 . – С .4 7-49 . 12. Манжура Е .П., Олийниченко Г .П ., Вельма И .В., Захар цева Л .М., Вакуленко Г .А., Мицкевич В .Е., Собко Н .В., Щепотин И .Б. Хими о терапия в лечении распространенного рака эндометрия // Матеріали XI з’ їзду онкологів Укра їни, 29 травня-2 червня 2006 р . – Судак . – 2006 . – С .1 88 . А нотація Манжура О .П. Оптим ізація комплексного лікування хворих на рак ендометрія з урахуванням б іологічних особливостей пухлин . – Рукопис . Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за сп еціальністю 14 .0 1 .0 7 – онкологія . - Інс титут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім . Р. Є . Кавецького НАН України, Київ - 2008 . Дисертація присвячена рішенню актуальної проблеми онкології – підвищенню ефективності комплексн ого лікування хворих на РЕ шляхом розробки методів ад'ювантної хіміо - і гормонотерапії . Для вирішення поставленої задачі проведено відкрите рандомізоване кон трольоване дослідження, спрямоване на оптимізацію комплексного лікування хворих на РЕ з в икористанням методів ад'ювантної х іміо - і гормонотерапії, розроблених на підставі встановлення клінічних особлив о стей виникнення захворювання, морфологічних та біоло гічних характеристик пухлин, зокрема визначення експресії ЕР, ПР і мутан тного білка р53 . Представлено результати комплексного обстеження і лікування 260 хворих н а РЕ, з них 200 – з АКЕ і 60 – з СПРЕ . Визначено, що за клінічними проявами пухлинного проце су, морфологічними та біологічними особливостями СПРЕ відрізняється в ід АКЕ більш злоякісним перебігом захворювання, вкрай несприятливим пр о гнозом на тлі низької експресії ПР та ЕР і високої експресії мутантного білка р53 у пухлині . При АКЕ визначено більш сприятливи й перебіг захворювання і прогноз на тлі переважно рецепторпозитивної ф орми пухлини з прямим кореляційним зв'язком зі ступенем диференціюванн я і зворотним – з експресією р53 . Науково обґрунтовано запропонований метод ад'ювантної гормонотерапії при АКЕ і ад'ювантно ї хіміотерапії при СПРЕ . За результатами лікування загальна п'ятирічна виживаність хворих на РЕ, що лікувались за запропонованим методом, в порівнянні з загальнопри й нятим, склала 72,5±4,6% проти 48,3±4,8% (р=0,00001 ), що підтверджує вис о ку ефективність запропонованого м етоду . Ключові слова : РЕ, СПРЕ, АКЕ, комплекс не лікування, ад'ювантна хіміо - і гор монотерапія . А ннотация Манжура Е .П. Оптимизация комплексного лечен ия больных раком э н дометрия с учетом биологических особенностей опухолей . – Рукопис ь . Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских н а ук по специальности 14 .0 1 .0 7 – онкология . - Институт экспериментальной п атологии, онкологии и радиобиологии им .Р.Е. Кавецкого НАН Украины, Киев - 2008 . Диссертация посвящена решению актуальной проблемы онкологии – повыше нию эффективности комплексного лечения больных РЭ . Для решения поставленной задачи проведено открытое рандомизир о ванное контролируемое исследование, направленное н а оптимизацию ко м плексного лечения больных РЭ с испо льзованием адъювантной химио - и гормонотерапии на ос новании клинических особенностей возникновения опухолевого процесса, морфологических, биологических характеристик оп у хо ли, в частности экспрессии ЭР, ПР и мутантного белка р53 . Представлены результаты комплексного обследования и лечения 260 больных РЭ, из них 200 – с АКЭ и 60 больных с СПРЭ . У больных с АКЭ и СПРЭ определены особенности клинического течения за болевания, на осн о вании гистероскопической и ультра звуковой диагностики, гистологического исследовани я опухолей, цитологического исследования аспирата из полости матки и см ывов из висцеральной и париетальной брюшины установлены х а рактер роста и степень распространения опухолевого процесса . По показат е лям иммунного и гормон ального статуса определены нарушения со стороны нейро-эндокринной и им мунной систем, в результате иммуногистохимич е ского исследования определен уровень экспрессии ЭР, ПР и му тантного бе л ка р53 и разработан подход для целенаправл енного назначения АХТ и АГТ . Отмечено, что СПРЭ, в отличие от АКЭ, характеризуется возникнов е нием в более позднем возрасте, отсутствием нейроэндокринных нарушений, агрессивным течением независимо от стадии процесса ; опухоль имеет пр е имущественно эн дофитный характер роста, по показателям выживаемости отличается крайн е неблагоприятным прогнозом с высокой вероятностью р е цидива и метастазирования ( ч2 =6,96 ; p<0,05 ). Основываясь на биологических особенностях опухолей, показано, что при А КЭ имеет место прямая зависимость между степенью дифференциро в ки новообразований и уровнем экспрессии ПР и ЭР и обр атная – с экспресс и ей мутантного белка р53 ; при СПРЭ превалирует экспрессия белка р53 . АКЭ (68,5% ) в основном относились к горм онозависимому варианту заболевания, а экспрессия ПР, ЕР зависела от степ ени дифференцировки н о вообразований . СПРЭ и частично АКЭ с низкой степенью дифференцировки (в целом 35,8% ) характеризовались экспрессией мутантного белка р53 (а втономный вариант ). Кроме того, по результатам экспре ссии молекулярно-биологических маркеров нами выделена группа больных, которую мы расц е нили как смешаный вариант заболеван ия . В опухолях таких больных наряду с экспрессией ПР, Е Р определялась экспрессия белка р53 . Одновременная экспрессия ПР, ЕР и белка р53 наблюдалась как в АКЭ - у 13 (6,5% ) больных, так и в СПРЭ вЂ“ у 9 (15,0% ) пациенток . Сопоставление данных экспрессии ПР, ЕР в опухолях больных РЕ с уровнем с ывороточного эстрадиола по показателям иммуноферментного анализа не п оказало влияния ГГЯС на рецепторный статус новообразований . Результаты исследования экспрессии молекулярно-биологических ма р керов в опухолях явились научным обоснованием для ра зработки метода и н дивидуализированного назначения адъювантной химиотерапии и гормонот е рапии в комплек сном лечения больных СПРЭ и АКЭ . Комплексный метод лечения 130 больных РЭ основной группы вкл ю чал хирургическое лечение в радикальном об ъ еме, лучевую терапию, адъ ю вантную химио - и гормонотерапию ; лечение 130 больных контроль ной группы проводилось по стандартной схеме . Оценка отдаленных результатов лечения больных РЕ в обеих группах по пок азателям общей пятилетней выживаемости : в основной г руппе – 72,5±4,6% ; в контрольной - 48,3±4,8% (р =0,00001 ), свидетельствует о том, что разработанный метод оп тимизации лечения больных РЭ с учетом биол о гических особенностей опухоли является более эффективным, чем стандар т ный, и его целесообразно рекомендовать в практику здравоохра нения . Ключевые слова : РЭ, СПРЭ, АКЭ, комплексное лечение , адъювантная химио - и гормонотерап ия . A nnotation Manzhura O . P . Optimization of combined treatment of patients with end o metrial cancer in account of biological features of tumor . – Manuscript . Dissertation for the candidate of medical sciences degree in speciality 14 .0 1 .0 7 – oncology . R . E . Kavetsky Institute of Experimental Pathology, Oncology and Radiobiology of the NAS of Ukraine, Kyiv - 2008 . Dissertation is devoted to the resolving of actual problem in oncology – the enhancement of efficacy of combined treatment of patients with endometrial ca n cer . For the resolving of the problem the opened randomized controlled study was performed, directed on optimization of combined treatment of patients with endometrial cancer by application of chemo - and hormonal therapy on the basis of clinic-pathological description of process and biological features of tumors with the consideration of expression of ER, PR and mutant protein p53 . The results of examination and treatment of 260 patients with endometrial cancer were presented, 200 women with adenocarcinoma and 60 patients with s e rous-papillary endometrial cancer . The clinical, hysteroscopy and ultrasound fe a tures were defined, peculiarities of histological specimens, aspirated and peritoneal washing cytology were described, immune and hormonal status, the expression of ER, PR and mutant protein p53 in tumor were indexed . It was observed that serous-papillary endometrial cancer , unlike adenocarc i noma , is characterized by the aggressive behavior in default of neuroendocrine vi o lations, with the extremely unfavourable prognosis and a high probability of r e lapse . The tumor has mainly endophite growth . It was determined in the case of adenocarcinoma that direct correlation exist between the degree of differentiation and level of PR and ER expression, and r e verse correlation – between the degree of differentiation and expression of mutant protein p53 . Expression of p53 dominates in serous-papillary endometrial cancer . Results of scientifically grounded methods of adjuvant chemo - and horm o nal therapy in serous-papillary endometrial cancer were presented . The overall five-year survival in basic group consisted 72,5±4,6% against 48,3±4,8% in control group (р=0,00001 ) that testifies the high efficiency of pr o posed treatment . Key words : endometrial cancer, serous-papillary cancer, adenocarcinoma, adjuvant treatment, chemotherapy, hormonal therapy .

Приложенные файлы


Добавить комментарий