Методический материал

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТ ЕТ ім. О. О. БОГОМОЛЕЦЬ Цідило Іва нна Григорівна УДК 616.516.5+576.8.077.3+616-071+615.37+616-08-039.71 ОПТИМІЗАЦ ІЯ КОМПЛЕКСНОГО ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА ПСОРІАЗ З УРАХУВАННЯМ СТАНУ ІМУНІТ ЕТУ 14.01.20 – шкірні та венеричні хвороби Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук Київ - 2008 Дисертацією є рукопис Робота виконана в Івано-Франківському державному медичному університе ті Міністерства охорони здоров’ я України Науковий керівник: доктор медичних наук, професор БУЯНОВА Олександра Василівна Івано-Франківський державний медичний університет МОЗ України завідувач кафедри шкірних та венеричних хвороб Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор ГАЛНИКІНА Світлана Олександрівна Тернопільський державний медичний університет ім.. І. Я. Горбачевського, професор курсу дерматовенерології; доктор медичних наук, професор Андрашко Юрій Володимирович Ужгородський національний університет, МОН України завідувач кафедри шкірних та ве неричних хвороб з курсами ВІЛ-інфекції, патоморфології і фтизіатрії Захист відбудеться 16.10.2008р. о 13-30 год ині на засіданні Спеціалізованої вченої ради Д26.003.02 при Національному мед ичному університеті імені О. О. Богомольця за адресою: 01023, м. Кив, вул.. Шовков ична,39/1, Центральна міська клінічна лікарня, корпус 2. З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Національного медичного університету імені О. О. Богомольця (адреса: 03057, м. Київ-57, вул.. Зоологічна,3). Автореферат розісланий 15.09.2008 року. Вчений секретар Спеціалізованої вченої ради доктор медичних наук, професор Свирид С. Г. ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ Актуальність дослідження. Псор іаз – є одним з найбільш поширених дерматозів і продовжує залишатись однією з важливих медико-соціальних проблем. Питом а вага хворих на цю н едугу в загальній струк турі захворюваності шкірними хворобами, за даними різних авторів, становить 2-10% [Андрашко Ю.В., 2003, Буянова О.В., 2001, Глухенький Б. Т.,1999). В той же час ряд авторів (Хобейш М. М., Мошкалова І. А., 1999) стверджують, що доля пацієнтів серед дерматологічних хвори х складає 12-15%, а серед дітей навіть 19-22%. З гідно даних літератури, ч астота захворюваності псоріазом складає 57,6-60,4 на 100 000 населення. За п риблизними підрахунками експертів ВООЗ у світі псоріазом хворіють бли зько 200 мільйонів людей і їх кількість невпинно з більшується (Буянова О. В., 2003, Cristophers E., 2001). Важливість проблеми псоріазу визначається не лише поширеністю цього дермат озу, але і його хронічно - рецидивуючим перебігом, частим розвитком ускладнених клінічних форм, щ о зумовлює тривалу втрату хворим и працездатності, а ін оді повну інвалідизацію в молодому віці (Коляденко В. Г., Чернишов П. В., 2005). За деякими даними, щорічні збитки, пов’ язані із захворюваністю псоріа зом, вираховуються мільйонами до ларів (Ashcroft D. G., Seston E., Griffiths C. E., 2006). В Україні за останні роки спостерігається ріст захворюваності серед осіб від 18 до 40 років, а також у дітей. Згідно статистичних даних, в Івано-Франківській області від 2% до 3.5% населення хв оріють на псоріаз. У ост анні десятиліття відслідковується тенденція до збільшення кількості хворих на тяжкі форми цього дерм атозу, особливо в гірських районах. Згідно думки р яду дослідників, вірогідними чинниками відповідної тенденції є наслідки аварії на Чорнобильській АЕС та певні особливості клімато-географічних умов цього регіону (Галникіна С. О., 2006) Таким чином, псоріаз - це не лише медична, а й важлива соціальна проблема, яка вимагає подальших теоретичних і експеримен тальних розробок. За останні роки все більше уваги приділяється поглиб леному вивченню патогенезу псоріатичної хвороби [Дащук А. М.,1993, Коля денко В. Г., Чернишов П. В., 2000, Степаненко В. І.,2002). Врахування відповідних н овітніх даних сприяє розробці раціонального, індивідуалізованого ліку вання хворих, зокрема, надаючи перевагу препаратам, які можуть впливати на ті, чи інші ланки патогенезу, що вимагають корекції. Псоріаз розглядає ться як системне захворювання при якому патологічні зміни відбуваютьс я не лише в шкірі, а і в багатьох інших системах і органах - у шлунково-кишко вому тракті, імунній системі, центральній та вегетативній нервових сист емах, тощо (Коляденко К. В., 2001). Відсутність уніфікованих методів лікування, що забезпечували б стійки й терапевтичний ефект, тривалий та часто-рецидивуючий перебіг, нестерпн ий свербіж, що призводить до порушення сну, створює нездоровий психологі чний мікроклімат в сім'ї, погіршення якості життя , втрата працездатності в молодому віці - все це обумовлює не лише медичну та соціальну, а й економічну значимість проблеми пс оріазу. Сучасний рівень знань дозволяє визначити п соріаз як системне захворювання, в патогенезі якого важливу роль відіграють імунні зру шення, тобто як імуно-цитокіно-залежний дерматоз. Таким чином, потрібно і надалі працювати над вивченн ям етіопатогенетичних механізм ів розвитку псоріатичного процесу, що дасть змогувпроваджувати нові методи диференційован ого підходу до діагностики та лікування цього складн ого дерматозу, цим самим покращити якість життя людей, хворих на цю недугу. Доцільним є пошук нових імуномодуляторів із відсутнім антагоністичним впливом на препарати, що традиційно застосовуються для лікування псоріазу, а також викликають якомога менше побічних ефектів. Зв'язок роботи із науковими програмами, планами, тем ами . Фрагмент роботи виконано в рамках комплексної н ауково-дослідної роботи кафедри шкірних та венеричних захворювань Іва но-Франківського державного мед ичного університету: "Розробка нових методів діагностики та лікуванння нейродерматозів, псоріазу, та поєднаної урогенітальної інфекції" (ВН 0104U0850). Мета дослідження. Удосконаленн я комплексного лікування хворих на псоріаз та подовження тривалості ремісій дерматозу з урахуванням патогенетичних механізмів ро звитку і особливостей клінічнго перебігу захворювання. Завдання дослідження: 1. Провести поглиблене клініко-лабораторне об стеження в динаміці 120 хворих на псоріаз жителів Івано-Франківської області різних вікових груп зі встановленням особл ивостей сучасного перебігу псоріазу, впливом кліма тичних та соціально-економічних чинників на перебіг дерматозу.. 2. Вивчити стан клітинної ланки імунітету у хворих псоріазом, шляхом визначення фенотипічних характеристик клітин крові (CD3+, CD4+, CD8+, CD14+, CD16+, CD19+, CD95+, CD150+ ) непрямим варіантом імунофлуорисцентного методу до лікування та після завершення лікування. 3. Визначити функціональну активність Т-лімфоц итів, NK крові, визначення рівня антитіл до антигенів сполучної тканини, д ослідження IgE – гіперчутливості до антигенів сполучної тканини типу Cole , визначити фагоцитарну активність к літин крові до лікування та після завершення лікування. 4. Вивчити зміни зі сторони рівня продукції цитокінів у хв орих псоріазом шляхом визначення титру TNF- б , IFN -г, IL-1, IL-10 в сироватц і крові методом імуноферментного аналізу до лікування та після завершення лікування. 5. Визначити рівень циркулюючих імунних комп лексів в сироватці крові, визначити рівень імуно глобулінів різних класів в сироватці крові, визначити антитіла до ядерних субстанцій в сироватці крові до лікування та після завершення ліку вання. 6. Розробити та в провадити в практику ефе ктивний, комплексний, патогенети чно-обґрунтований метод лікування хворих псоріазом з включенням кверцетину т а ербісолу. 7. Провести порівняльний аналіз найближчих (після лікування) та віддалених (12 місяців) результатів клінічної ефективності лікування хворих на псоріаз за алгоритмо м клініки ( традиційним лікуванням), та приєднанням до н ього кверцетину та ербісолу. Об'єкт досл ідження. 120 хво рих на псоріаз різних вікових ка тегорій з усіма формами клінічного перебігу, 20 практично здорових осіб. Предмет дослідження . Клінічні прояви псоріазу, стан клітинної ланки імуніт ету, рівень продукції ци токінів, циркулюючих імунних комплексів, імуноглобу лінів у хворих псоріазо м. Методи дослідження . Клініч ний: анамнестичний, клінічне спостереження в динаміці лікування (визначення індексу площі та тяжкості псоріазу (PASI)), контроль ефективності терапії, лабораторні методи (загальний аналіз крові, біохімічний аналіз крові, загальний аналіз сечі та копрограма), імуноферментний метод (ІФА) - визначення рівня цитокінів у сироватці крові (ІЛ-1 в, ІЛ-10, TNF -б та IFN -г), визначення анти тіл до ядерних субстанцій в сироватці крові , імунофлуоресцентний метод - визначення фенотипічних характеристик клітин крові (CD3+, CD4+, CD8+, CD14+, CD16+, CD19+, CD95+, CD150+ за допомогою моноклональних антитіл (МКАТ) (Інститут експериментальної патології, онкол огії і радіобіології ім. Р.Кавецького, Укр аїна), визначення функціонал ьної активності Т-лімфоцитів в тест і розетко утворення по індексу взаємод ії лімфоцитів (ІВЛ), визначення функ ціональної активності NK крові, визнач ення рівня антитіл до антигенів сполучної тканини в реакції пасивної гемаглютинації, до слідження IgE – гіперчутливо сті до антигенів сполучної ткани ни типу Cole, визначення рівня циркулюючих імунних комп лексів в сироватці крові, визначення імуноглобулінів різних класів в сироватці крові, визначення фагоцитарної активності клітин крові по поглинанню ч астинок латексу, статистичн ий: варіаційний та кореляційний ан аліз. Наукова новизна отрима них результатів . Шляхом комплексного клініко-лабораторного дослідження виявлені сучасні особливості перебігу псоріазу у жителів Івано-Франківської області з урахування м впливу кліматичних та соціал ьно-економічних чинників на перебіг д ерматозу. Встановлено, що у жителів віддалених гірських районів області – Косівського та Верховинсько го переважають важкі форми захворюва ння. У хворих на псоріаз шляхом непрямого імунофлуорисце нтного методу визначено фенотип ічні характеристики клітин крові (CD3+, CD4+, CD8+, CD14+, CD16+, CD19+, CD95+, CD150+ ) Досліджено також функціональну активність Т-лімфоцитів, NK крові та визначено рівень антитіл до антигенів сполучної тканини. Встановлено також IgE – гіперчутливість до антигенів сполучної тканини типу Cole та в изначено фагоцитарну активність клітин крові. Досліджено рівень продукці ї IL -1в, IL-10, TNF- б , IFN -г у хворих на псоріаз в період клінічного загострення до лікування, а т акож в динаміці проведення т радиційної та удосконаленої комплексної терапії з заст осуванням препаратів кверц етин та ербісол. Проведено порівняльний аналіз найближчих та віддалених результатів щодо показників імунологічного статусу організму та клінічної ефективності лік ування хворих на псоріаз, після запроп онованого комплексного лікування з застосуванням препаратів кверцетин та ерб ісол у співставленні з традиційними методами лікування. З урахуванням аналізу результатів проведених дослі джень запропоновано комплексний патогенетично обгрунт ований метод лікування хворих на псоріаз з ви користанням вітчизняних препар атів кверцетину та ербісолу. Практичне значення отриманих результатів . Для закладів охоро ни здоров'я дерматологічного профілю запропоновано удосконалений патогенетично обгрунтова ний метод лікування хворих на псоріаз, який передб ачає залучення у комплексну терапію імуномодуляторів кверцетину та ер бісолу. Застосування вітчизняних антио ксидантних, імуномодулюючих препаратів кверцетин та ербісол в поєднанні з традиційним комплексн им лікуванням псоріазу призводить до більш швидкої позитивної клінічної динаміки перебігу захворювання , нормалізації імунологічних показників резистентності організму. Розроблений удосконалений метод лікування хворих на псо ріаз доступний для широкого впровадження в практику як в стаціонарних, так і в амбулаторних умовах. Проведені дослідження поглиблюють знання практичних л ікарів з патогенезу псоріазу, зокрема щодо участі гуморальної та клітин ної ланок імунітету в розвитку т а перебігу цього дерматозу. Впровадження результатів дослідження . Результати науково-до слідної роботи впроваджені в практику роботи Івано-Франківського обласного клінічного дермато-венерологічного диспансеру та дермато-венероло гічних відділень медичних закладів Івано-Франківської, Тернопільської , Закарпатської областей. Матеріали дос ліджень використовуються в педагогічному процесі на кафедрі шкірних т а венеричних хвороб Івано-Франківського державного медичного університету, Буковинської державної медичної академії. Особистий внесок здобувача . Дис ертація є науковою працею здобувача. Автором особисто сформульовано ме ту та завдання дослідження, проведено аналіз літератури із даної пробле ми, виконано інформаційний пошук. Самостійно здійснено підбір груп хвор их, проведено клінічні та імунологічні дослідження, статистичний аналі з результатів дослідження, зроблено висновки, практичні рекомендації т а підготовлено матеріали до публікацій. Апробація результатів дисертації . Основні положення та результати дисертаційного дослідження доповідалис ь та обговорювались на засіданні Івано-Франківського о бласного осередку Української асоціації лікарів-дермато-венерологів і косметологів (Івано-Франківськ, грудень 2005-2007р.р.); науково-практичній конфе ренції студентів та молодих вчених Національного медичного університе ту імені О.О. Богомольця “Актуальні проблеми сучасної медицини”, Київ, (жовтень, 2003р.); науково-практичній конференції УАЛДВК, (Київ, 2005р.); науково-практичній кон ференції “Дерматовенерологія в проблемі сімейного лікаря”, (березень, 2006 р.); всеукраїн ській науково-практичній конференції з міжнародною участю “Дерматовен ерологія та косметологія на рубежі століть: наука, практика, навчання”, (к вітень, 2007 р.); науково-практичній конференції з міжнародною участю студен тів та молодих вчених “Науковий потенціал молоді вЂ“ прогрес медицини ма йбутнього”, Ужгород, (квітень, 2008р.) Публікація результатів дослідження . За матеріалами дисертації опубліковано 11 наукових праць, із ни х 5 статтей у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 4 - у матеріалах конгресів, конференцій, з'їздів, 1 інформаційний лист “Вдосконалення мет оду комплексного лікування псоріазу”, 1 патент на корисну модель №29902 “Спо сіб лікування псоріазу”. Обсяг та структура дисертації . Дисертаційна робота викладена українською мовою на 139 сторінках машинописно го тексту. Основна частина складає 117 сторінок. Робо та складається зі в ступу, огляду літератури, трьох р озділів власних досліджень, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел (загальна кількість - 238, із них 180 - кирилицею, 58 - латин ою); ілюстрована 24 таблицями та 19 малюнками. ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ Матеріали і методи дослідження. Клінічне обстеження хворих проведено на базі Івано-Франків ського обласного клінічного дермато-венерологічного диспансеру. Діагн оз захворювання верифікува вся на підставі скарг пацієнтів, анамнестичних даних, характ ерної клінічної картини, сукупності додаткових методів обстеження. Проводились з агально-клінічні дослідження: загальні аналізи крові, сечі, аналіз крові на г люкозу, біохімічне дослідже ння крові, аналіз калу на ная вність гельмінтів. При наявності супутньої патології призначались консультації спеціалістів. Комісією з біомедичної етики Івано-Франківського державного медичного університету (протокол № 24/07 від 25.10.2007р.) встановлено, що дисертаційні дослідження виконані з дотриманням основних положень та норм біоетики. В роботі використовували ос новні (скарги пацієнта, анамнез захворювання, анамнез ж иття, об’ єктивне обстеження) та додатк ові (загальноклінічні лабор аторні методи – загальний аналі з крові, сечі, біохімічний ана ліз крові, кал на яйця глистів, кров на RW) методи об стеження дерматологічних хворих. Із спеціальних мет одів обстеження використовували наступні: індекс площі та тяжкості псоріазу (PASI) , визначення рівня цит окінів у сироватці крові (ІЛ-1, ІЛ-10, TNF -б та IFN -г) за допомогою методу імуно-ферментного аналізу (ІФА); визначення фенотипічних характеристик клітин крові (CD3+, CD4+, CD8+, CD14+, CD16+, CD19+, CD95+, CD150+) непрямим варіан том імунофлуоресцентного методу за доп омогою моноклональних антитіл (МКАТ) д о CD3, CD4, CD8, CD14, CD16, CD19, CD95, CD150 (Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Кавецького, Україна), визнач ення функціональної активності Т-лімфоцитів в тесті розетко утворення по індексу взаємод ії лімфоцитів (ІВЛ), визначення функ ціональної активності NK крові, визначення рівня антитіл до антигенів сполучної ткани ни в реакції пасивної гемагл ютинації, дослідження IgE – гі перчутливості до антигенів сполучної тканини типу Cole, визначення ц иркулюючих імунних комплексів в сиро ватці крові, визначення імуноглобулінів різних класів в сироватці крові, визначення а нтитіл до ядерних субстанцій в сироватці крові ІФА, визначення фагоцитарної активності клітин кр ові по поглинанню частинок латекс у, статистичні методи. Результати роботи та їх обговорення. Для реалізації поставленої мети обстежено 120 хворих на псоріаз в прогрес уючій та стаціонарній стаді ях захворювання. В групу обстежених було включено як пацієнтів з тривалим анамнезом захворювання, так і хворих із вперше виниклим и клінічними проявами захворювання. Групу контролю склали 20 прак тично здорових осіб. Вік донорів був від 20 до 43 ро ків. Середній вік донорів станови в 30,1+1,3 років. Обстеження пацієнтів проводилось в період загострення до лікування (1-2 день перебув ання пацієнта у стаціонарному відділенні, або при зверненні в полі клініку) та після курсу пров еденої медикаментозної терапії. В дослідження ми включали пацієнтів як з типовою формою перебігу хвороби, так і з атиповими формами захворюванн я – артропатична, пустульозна, еритродермічна. Із артропатичною формою перебігу нами обстежено 16 пацієнтів, пустульозною – 1 пацієнт і з еритрод ермічною – 2 пацієнти. Серед обстежених хворих бул о 66 осіб чоловічої статі (55,0%) та 54 особи (45,0%) – жіночої. Даний розподіл свідчит ь про те, що псоріазом хворіють приблизно однаково пацієнти обох статей. Аналіз рівнів захворюваності на псо ріаз в Івано-Франківській області за період 2001-2007р.р. пок азав чітку тенденцію до зроста ння рівня загальної захворюваності на псоріаз серед ме шканців області.Найбільший показник темпу приросту спосте рігаємо в період з 2004 по 2005 роки (+22,3%). Якщо брати до уваги темп приросту в період з 2001 по 2007 роки, то він становить 20,3%. Потрібно відзначити, що зростає не лише кількість в перше виявлених випадків псоріазу у дітей віком до 14 років, а й загальний рівен ь захворюваності псоріазом у даній віковій групі, що вказує на «помолодшання» дерматозу. Більшість хворих, які звертаються за медичною допомогою у зв’ язку з псоріазом, це люди працездатного віку – 21-30 років , 31-40років, 41-50 років. До їх складу входило: 21-30 років – 29 особи, що склало 23.57%від за гальної кількості обстежених, 31-40 років – 36 осіб (24,2%), 41-50 років – 37 осіб (30,83%). Варт о відмітити, що у вікових групах “до 21 року” та 21-30 років спостерігається до мінування пацієнток жіночої статі: відповідно – 6 жінок проти 3 чоловікі в, 17 жінок проти 12 чоловіків. Серед хворих, включених в дослідження, більшіс ть (51,6%) мали тривалість захворювання більше, ніж 10 років. Дебют псоріазу спо стерігався у віці від 4 до 68 років. Псоріаз частіше (45,0%) дебютує у молодому ві ці (19-29 років), що свідчить про “помолодшання” захворювання, що корелює з да ними літератури. У більшості хворих (76,67%) захворювання вперше виникло між 19 та 44 роками, тобто у найбільш працездатному віці, що ще раз доводить важли вість вирішення проблеми лікування псоріазу. 40% хворих не можуть вказати ймовірну причину виникнення недуги. 36.7% пацієнтів першочерговою причино ю виникнення у них псоріазу називає нервовий стрес. На обтяжений спадков ий анамнез вказували 11,7 відсотків хворих. Ймовірно ця цифра могла б бути і більшою, оскільки дослідити наявність псоріазу у родичів пацієнта важк о. Дуже часто хворі не пам’ ятають своїх родичів або мають мало інформац ії про них.Також сприяючими факторами у виникненні дерматозу були: перео холодження, травми, зловживання алкоголем, часті ангіни. В наше дисертац ійне дослідження увійшли хв орі з прогресуючою стадією захворювання (10 хворих) та основну частину скл али хворі з стаціонарною стадією псоріазу (110 хворих). У більшості пацієнт ів переважали зимовий (загострення в осінньо-зимовий період) та змішаний типи псоріазу ( 52 та 59 хворих в ідповідно). Найменша кількість пацієнтів вказувала на появу загострень у весняно-літній період (літній тип дерматозу) – 9 осіб. 18 хворих відмітили про зміну із зимового на змішаний тип захворювання. У нашому дослідженні ми використали індекс PASI (індекс площі ураження та тяжкості псоріазу) як об’ єктивний метод оцінки клінічного стану хворих псоріазом. Індекс PASI – заг альноприйнятий у світі показник, за допомогою якого визначають вираженість т а важкість псоріатичного процесу з урахуванням інтенсивності основних симптомів хвороби. У розділі 2 детально викладені суть методу та алгорит м розрахунку індексу PASI. За даними нашого дослідження, середній рівень індексу PASI у хворих на псор іаз становив 17,74 ±0,88. Імунологічні тести відображали загальні показники клітинного та гуморального сист емного імунітету, реакції факторів неспецифічної резистентності, зага льні кількісні характеристики імунокомпетентних клітин, рівні цитокінів в сироватці крові. Виявлено зниження CD3+ (Т вЂ“ лімфоцити) в перифери чній крові хворих на псоріаз в порівнянні з групою контролю 59.1. 1.24 та 68.1 1.5 відповідно. У відношенні кількості В-лімфоцитів між контрол ем і групою хворих визначалась достовірна тенденція до зниження показн ика у хворих на псоріаз - 18.5 0.6 (група практично здорових донорів ) і 14.9 0.4 ( хво рі на псоріаз ). Аналогічним чином визначались дані і по вмісту природніх цитотоксични х клітин (ПЦК). Кількість CD16+ також була достовірно вища у хворих на псоріаз і становила відповідно 20,49 0,56* CD14+ - клітини (моноцити) також мали схожу з природніми цитотоксичними кліти нами тенденцію у зміні свого вмісту у хворих на псоріаз. Їх кількість збі льшилась в порівняні з контролем в 2 рази, що опосередковано свідчить про активацію процесів запалення (Л.В. Ковальчук, 2003). При дослідженні субпопул яції Т-лімфоцитів по кластерах диференціювання CD4+ і CD8+ було встановлено, що від носний вміст CD4+- клітин ( Т вЂ“ лімфоцитів - хелперів ) мав достовірну тенденц ію в сторону зниження (46 % в контролі і 37.7% у хворих псоріазом ). В той же час CD8+- клітин и периферійної крові (Т– лімфоцити-супресори ) у хворих на псоріаз в кількіс ному відношенні були практично на рівні здорових донорів. Дані по визнач енню показників функціональної активності Т-лімфоцитів по індексу вза ємодії лімфоцитів у хворих псоріазом та осіб контрольної груписвідчат ь, що функціональна активність Т-лімфоцитів у хворих псоріазом має стійк у тенденцію до зниження, хоча по середніх величинах є недостовірною. Акт ивність природніх цитотоксичних клітин крові у хворих псоріазом було н ижчою в порівнянні з показниками контрольної групи, хоча і знаходилась н а нижніх межах нормальних значень, прийнятих для даної вікової групи. Зміни у вмісті імуноглобулінів стосувались крупно молекулярних сполук , якими є імуноглобуліни класу А, концентрація цих білків в сироватці периферійної кров і була підвищена у хворих псоріазом в порівнянні з контролем. Як відомо, в міст імуноглобулінів в сироватці в певній мірі відображає функцію комі тованних В-лімфоцитів і є інтегральним вираженням напруженості гумора льного імунітету. Проведенні дослідження по визначенню факторів імунопатологічної спря мованості свідчать про те, що у хворих псоріазом в частині випадків має м ісце наявність гуморального автоімунного компоненту до антигенів спол учної тканини. В сироватці крові хворих псоріазом виявляється достовірно підвищений вміст ІЛ- 1 та ФНП- б . Концентрація ІЛ -10 в порівнянні з кон тролем практично не змінювалась . Рівень гам ма інтерферону в сиров атці крові хвори х був достовірно нижчим , ніж в контролі як по середніх значеннях , так і в ч астотному вираженні. Проведенні дослідження основних параметрів імунної системи у хворих п соріазом дозволили встановити, що у хворих псоріазом має місце зниження кількості імунокомпетентних клітин з фенотипом CD3+, CD4+, CD16+ і підвищення вмісту акт ивованих клітин, В-лімфоцитів і клітин з фенотипом апоптозу. Поряд з цим в иявляється виражена тенденція до зниження функціональної активності Т -лімфоцитів і клітин, що відносяться до факторів вродженого імунітету, а також виявляється наявність аутоімунного компоненту до антигенів спол учної тканини. Під нашим спостереженням перебувало 2 групи хворих: 1-ша група – 60 хворих псоріазом, які отримували базову терапію, 2-га група – 60 хворих, які поряд з ба зовою терапією отримували кверцетин та ербісол. (ербісол по 2 мл, дом’ язево, 2 рази на добу (6-8 година ранку, за 1-2 години до їжі та 20-22 година, 2-3 години після їжі) протягом 10 днів у поєднанні із гранулам и кверцетину по 2 г (попередньо розчинивши і перемішавши в Ѕ склянки води ) за 30 хвилин до їжі, тричі на д обу, протягом 10 днів). Хворі обох груп не відрізнялися суттєво ні з а віком, ні за тривалістю захворювання, ні за тяжкістю та розповсюдженіс тю псоріазу. Вс і хворі призначене лікування перенесли добре, жодних побічних ефектів та ускладнень від призначення кверцетину та ербісолу не відмічали. Отже, л ікування, призначене хворим обох груп, сприяло регресу висипань. Однак показники результатів лікування в основній і досл ідній групах дещо відрізнялись, пр о що вказано в таблиці 1. Таблиця 1.Клінічні результати л ікування хворих на псоріаз з використанням базової терапії та поєднаної з кверцетином та ербісолом. Показники Хворі на псоріаз 1-ша група (БТ) 2- га група (БТ+ кверцетин, ербісол) Абсолютні значення % Абсолютні значення % Клінічне видужання Значне покращення Покращення Без змін Погіршення 9 28 19 4 - 15,0 46,7 31,7 6,6 - 28 25 7 - - 46,7 41,7 11,6 - - Всього 60 100,0 60 100,0 При визначенні рівня індексу розповсюдженості та важкос ті псоріазу (PASІ) після закінчення лікування з’ ясували, що зменшення цього показника відбулося практично у всіх па цієнтів. Відбувалося це переважно через позитивну динаміку таких клінічних симптомів, як інфільтрація, почервоніння, с вербіння та лущення. Середній рівень показника PASI після лікування у першій групі знизився з 17,74±0,88 до 9,62+0,94 , а у другій групі до 4,26±0,38. На повторний курс лікування протягом шести місяців звернулися 15,8% хворих, які отримували базову терапію та 3,3% пацієнтів, які поряд з базовою терапією використовували кверцетин та ербісол. Загострення протягом року після проведеного лікування наступило у 38,3% хворих першої групи та лише 9,2% пацієнтів другої групи, що вказує на те, що запропонована схема лікування хворих з псоріазом з використанням кверцетину та ербісолу сприяє подовженню термінів ремісії захворювання. При п орівняльній лабораторній характеристиці впливу обох схем лікування отримали наступні дані. Аналізуючи зміни у вмісті Т - і В - лімфоцитів, NK та моноцитів як в кількісному відношенні, так і по їх функціональній активності, відмітили, що під впливом лікування з використанням кверцетину та ербісолу нормалізація фенотипічних показників відбувалась більш значимо, ніж при використанні лише базової терапії, при цьому варто зауважити, що, не дивлячись на статистично достовірні зміни в показниках кількості клітин, що реєстрували після проведеного лікування, середні значення вкладаються в показники середньостатистичної норми. Встановлено, що під впливом проведеного лікування відбулась нормалізація показників CD16+ - природніх цитотоксичних клітин (ПЦК) та CD14+ - клітин (моноцитів), рівні яких до лікування були підвищені. Аналізуючи рів ні CD 4+ та CD 8+ субпопуляцій Т вЂ“ лімфоцитів після проведеного лікування , встановили, що Т вЂ“ лімфоцити – хелпери (CD 4+) в своєму кількісному стані нормалізувались при проведенні як базової терапії, так терапії з використанням кверцетину та ербісолу, а кількість Т вЂ“ лімфоцитів – супрес орів (CD 8+) практично не змінилась. В процесі роботи доведена нормалізація експресії апоптотичних молекул на клітинах крові , що відбувалась тільки при використанні кверцетину в комбінації з ербісолом. При проведенні різних варіантів терапії було встановлено, що використання ербісолу в комбінації з кверцетином суттєво посилювало функціональну активність Т вЂ“ лімфоцитів, сприяло нормалізації показників природної цитотоксичності клітин крові. Аналогічні зміни виявлені і при дослідженні фагоцитарної активності клітин крові по рівню фагоцитарного показника (4,4), а також при дослідженні рівня імуноглобулінів різних класів в сироватці крові. Як засвідчив ана ліз показників фенотипічних хар актеристик клітин крові та функціональної активності імунної сис теми після лікування у хворих 2-ої групи , які в комплексному лікуванні використовували кверцетин та ербісол спостерігалась позитивніша динаміка показників , що характеризують морфологічний та функціональний стан імунної сис теми в порівнянні з пацієнтами 1-ої групи , які отримували лише баз ову терапію . При вивченні вмісту циркулюючих імунних комплексів в сироватці крові нами було виявлено, що вміст їх в сироватці крові хворих на псоріаз був вищим, ніж в сироватці осіб контрольної групи (р<0,02), однак значення цього показника у хворих були в межах клініко-імунологічної норми, на рівні крайніх верхніх значень. Проведене ліку вання сприяло достовірному зниженню цього показника, особливо при використанні кверцетину та ербісолу в комплексному лікуванні. Аналізуючи рівні антитіл до ДНК людини, встановили, що у осіб контрольної групи із 16 визначень в жодному випадку не було виявлено підвищення (значного) рівня антитіл, тоді як у хворих псоріазом із 20 визначень підвищення антитіл до ДНК відмічено у 5 хворих. Повторне визначення антитіл в сироватці крові хворих в тесті Ana-screen показало, що після базової терапії в групі із 18 осіб антитіла виявились у 3, а при проведенні комбінованої терапії з використанням кверцетину та ербісолу із 20 хворих антитіла визначились лише у 2. Дублювання цьо го тесту було проведено з використанням антигену аллогенної сполучної тканини по COLE в РПГА і встановлено, що титри антитіл до цього антигену знижувались до рівня контрольних значень в групі хворих, які додатково отримували кверцетин та ербісол. Додатково досліджували наявність реагінових антитіл переважно Ig E в тесті непрямої дегрануляції ксеногенних тканинних базофілів і було виявлено, що і в цьому класі антитіл у хворих псоріазом відмічається підвищення вмісту антитіл, здатних реагувати до сполучнотканинного алло антигену (коефіцієнт перевищення кратності де грануляції склав у осіб контрольної групи 1,2, а у хворих псоріазом 2,6, тобто більш ніж в 2 рази). Тільки призначення комбінованого лікування з включенням кверцетину та ербісолу сприяло достовірному зниженню рівня специфічних реагінів. Аналізуючи проведені дослідження по визначенню факторів імунопатологічного спрямування, можна припустити, що у хворих на псоріаз в деяких випадках має місце наявність гуморального аутоімунного компоненту до антигенів сполучної тканини, а використання комплексної терапії з включенням препаратів кверцетин та ербісол є ефективнішим, ніж використання лише базової терапії. Аналіз рівнів ц итокінів після проведеного лікування дозволив встановити достовірну тенденцію в зниженні прозапальних цитокінів, якими є ІЛ - 1 в та, в меншій мірі, ФНП вЂ“ б, а під впливом комплексної терапії з використанням кверцетину та ербісолу, виявити нормалізацію рівня г – інтерферону в сторону його підвищення. Підвищення рівня цього ТН 1 – цитокіна корелює з даними про зниження рівня Ig E – антитіл до антигенів сполучної тканини під впливом комплексної терапії з використанням кверцетину та ербісолу. Концентрація протизапального цитокіна ІЛ вЂ“ 10 змінювалась недостовірно, хоч і мала чітку тенденцію до підвищення. Таким чин ом, отримані нами рез ультати вказують на доцільність вкл ючення препаратів кверцетин та ербісол в комплексне лік ування хворих псоріазом. Таким чином, розроблений нам и та впроваджений в практичну діяльність метод лік ування псоріазу, проведені нами клініко-лабораторні сп остереження , підтверджують високу ефективність застосування препаратів кверцетин та ербісол для оптимізації комплекс ної терапії хворих на псоріаз , що виявляєт ься у нормалізуючому впл иві на стан фенотипічних та функціональних характеристик іму нної системи хворих псо ріазом . Це дає можливість рекомендувати їх для широкого тривалого використання в дерм атологічній практиці з метою підвищення ефект ивності лікування , зменшення частоти рецидивів , нормалізації та профілактики порушень імунної системи . Це, в свою чергу, під вищує соціально-економічну цінність запропонованого терапевтичного підходу , оскільки під впливом лікування збільшується профілактична здатність вказаного методу , а отже й підвищується якість життя пацієнта. ВИСНОВКИ У дисертації наведено теоретичне обгрунтування і н ове вирішення наукової задачі, що полягає в підвищенні ефективності лік ування хворих на псоріаз, подовженні термінів ремісії, на підставі вивчення клініко-патогенетичн их особливостей перебігу цього дерматозу та використання в комплексній терапії нових вітчизняних преп аратів кверцетин та ербісол. 1.Встановлен а динаміка зростання рівня захворюваності на псоріаз серед мешканців Івано-Франківської області (172,9 % на 100 тис. населення у 2001 році та 207,3 % на 100 тис. населення у 2007 році), що, вірогідно, зумовлено особливостя ми клімату передгірських та гірських районів (висока вологість, значні п ерепади температур, суттєві коли вання атмосферного тиску). Відслідковується також тенденція щодо омолодження контингенту хворих на пс оріаз. 2.У всіх обстежених хворих на псоріаз (120 пацієнтів) встановлені зміни стану п оказників імунної системи, зокрема зниження кількості імуноком петентних клітин з фе нотипом CD3+ (59.1 1.24* - у хворих, 68.1 1.5 – у групі контролю), CD4+ (46.0 0.6 - у хворих, 37.4 1.6* - у групі контролю), В-лімфоцитів (14.9 0.4* - у хворих, 18.5 0.6 – у групі контролю) і підвищення вмісту CD16+(15.35 0.52 - у групі контролю, 20.5 0.5* - у хворих), ак тивованих клітин (6,75±0,8 – у группы контролю, 10,06±0,55 – у хворих) , і клітин з фенотипом CD95+ (16.6 0.6 – у групі контролю, 24.4 0.6*- у хворих). Після проведеного курсу лікування у хвори х на псоріаз, зарахованих у дослідну групу, реєструвалась більш суттєва нормалізація відповідних показників у порівнянні з пацієнтами групи к онтролю.відмітили достовірно кращу динаміку показникі в у дослідній групі (БТ + кверцетин, ербісол) в порівнянні з групою контролю (БТ). 3. Встановлено, що функціональна активність Т - лімфоцитів мала стійку тенденцію до зниження, активність природніх цитотоксичних клітин крові у хворих псоріазом також була зн ижена в порівнянні з гр упою контролю, хоча і знаходилас ь на нижніх межах нормальних значень. Аналогічні зміни виявлені і пр и дослідженні фагоцитарної активності клітин крові по рівню фагоцитарного показника. Застосув ання в комплексній терапії хворих на псоріаз препарату ербісол в комбінації з препаратом кверцетин суттєво посилювало функціональну а ктивність Т вЂ“ лімфоцитів, приро дніх цитотоксичних клітин крові, а також фагоцита рну активність клітин крові пацієнтів. 4. Встановлено, що у хв орих на псоріаз вміст прозапальних цитокінів ІЛ – 1 в та ФНП вЂ“ б в сироватці крові був вищим в порівнянні з контролем (відповідно ІЛ-1 в 31,7*пг/мл та 17,5пг/мл, ФНП вЂ“ б 87,2*пг/мл, 49,0 пг/мл), вміст гамма-інтерферону був знижений. Після проведеного лікування ві дмічалась більш позитивна нормалізуючи динаміка відповідних показник іву пацієнтів дослідної групи (БТ + кверцетин, ербісол), у порівнянні з групою контролю. 5.Встановлено підвищений рівень ЦІК у сироватці крові хворих на псоріаз, що вказує на надмір не накопичення комплексів АГ-АТ. Це може справляти блокувальний ефект на рецепторну ланку Т-л імфоцитів і викликати зниження їх кількості в периферичній крові. В динаміці проведеного лікування реєструвалось достовірне зниження відповідних показників, особливо при застосув анні в комплексній терапії к верцетину та ербісолу. 6. Доведено, що ко мплексне патог енетично-обгрунтоване лікування псоріазу з використанням вітчизняних препаратів кверцетину та ербісолу сприяє підвищенню ефективності лікування хворих на цю недугу із досягненням стану клінічного одужання у 46,7% , значного покращення у 41,7% і покращення у 11,6% порівняно з базовою терапією (відповідно у 15,0%, 46,7%, 31,7%). Середній рівень показника PASI після лікування у першій групі знизився у два рази (з 17,74±0,88 до 9,62+0,94) , а у другій групі у 4 рази (з 17,74±0,88 до 4,26±0,38). Відда лені результат и клінічного спостереження вказують, що використання препаратів кверцетин та ербісол в компл ексній терапії хворих на псоріаз, сприяє подовженню термінів ремісії де рматозу. Зокрема загострення шкірного псоріатичного процесу протягом 1 року спостереж ення було зареєстровано у 38,3% хворих, лікування яких проводилось базовою терапією та у 9,2% пацієнтів пацієнтів, які отримали удосконалений курс рік ування з застосуванням кверцетину та ербісолу. ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ З метою корекції імунологічних змін, які спостеріга ються при псоріазі, для покращення ефективності лікування, скорочення ч исла та зменшення ступеня важкості рецидивів рекомендовано застосуван ня вітчизняних імуномоделюючих, антиоксидантних препаратів к верцетин та ербісол. Препарати рекомендовано застосовувати на фоні традиційної тер апії в дозі: ербісол по 2 мл дом’ язево 2 рази на добу (6-8 година ранку, за 1-2 години до їжі та 20-22 година 2-3 години після їжі) про тягом 10 днів у поєднанні із гранулами кверцетину по 2 г (попередньо розчин ивши і перемішавши в Ѕ склянки води ) за 30 хвилин до їжі тричі на д обу протягом 10 днів. СПИСОК НАУКОВИХ ПРА ЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ 1. Цідило І. Г. Сучасний погляд на проблему псоріатич ної хвороби//Галицький лікарський вісник-2005.-№1ч.2-С.118-120. 2. Цідило І. Г. Деякі аспекти імунопатології псоріазу і методи їх медикамен тозної корекції//Дерматологія, косметологія,венерологія.-2006.- №3-4(9)- С.100-103. 3. Цідило І. Г. Ос обливості клітинного імунітету у хворих на псоріаз. // Архів клінічної медицини.-2007.-№1.-С.49-51. 4. Цідило І. Г. Особливості клінічного перебігу псоріазу в Івано-Франківсь кій області// Галицький лікарський вісник .-2007.-№3-С.88-90. 5. Цідило І. Г., Буянова О. В. Комплексне лікування псоріазу з використанням к верцетину та ербісолу.// Український журнал дерматології, венерології, к осметології. – 2007. - №4. – С.39-41. 6. Цідило І. Г. Оцінка ефективності лікування псоріазу // Тези 58 науково-прак тичної конференції студентів та молодих вчених Національного медичног о університету імені О.О.Богомольця з міжнародною участю „Актуальні про блеми сучасної медицини”, - К иїв, 2003 р.- С.24. 7. Цідило І. Г. Методи медикаментозної корекції імунопа тологічних змін при псоріазі // Тези доповіді в матеріалах науково-практ ичної конференції “Дерматовенерологія в проблемі сімейного лікаря” , - К иїв, 30-31березня 2006 року, - С.70. 8. Буянова О. В., Цідило І. Г. Комплексне лікування псоріазу з використанням к верцетину та ербісолу.- Тези доповіді в науково-практичному виданні: «Ук раїнський журнал дерматології,венерології косметології»-2007-№2(25).-С.102. 9. Цідило І. Г., Буянова І. О. Особливо сті перебігу псоріазу серед жителів Івано-Франківської області//Тези до повіді в матеріалах науково-практичної конференції з міжнародною учас тю студентів та молодих вчених “ Науковий потенціал молоді вЂ“ прогрес ме дицини майбутнього ”, - Ужгород, 2008р .- C.158. 10. Інформаційний лист «Вдосконал ення методу комплексного лікування псоріазу». – 2007.- №34. 11. Патент 29902 U Україна,UA А61Р 17/06 Спосіб л ікування псоріазу // u2007 12605; Заявлено 14.11.2007.; Опубліковано 25.01.2008. АНОТАЦІЯ Цідило І. Г. Оптимізація комплексного лікування х ворих на псоріаз з урахуванням стану імунітету. – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандид ата медичних наук за спеціальністю 14.01.20 – шкірні та в енеричні хвороби. Івано-Франківський державний медичний університет, І вано-Франківськ, 2008. Дисертація присвячена удосконаленню методів ком плексного лікування хворих на псоріаз з урахуванням показників, які хар актеризують стан імунологічної реактивності організму хворих. В дисертації представлені результати клініко-лабораторних досліджень , проведених у 120 хворих з різними формами, стадіями, типами псоріазу. Спост ереження імунологічних змін при псоріазі засвідчують доцільність вико ристання в комплексній тера пії дерматозу вітчизняних препаратів, які володіють антиоксидантними та імунокоригуючими властивостями, кверцетину та ербісолу. Встановлено, що препарати чинять позитивний вплив на показники як фенотипічних характеристи к клітин імунної системи, так і на їх функціональну активність, а також сп рияють нормалізації цитокінового спектру – основних учасників імуноц итокіногенезу псоріазу, що п ризводить до скорочення термінів лікування та подовження термінів рем ісії. Ключові слова: псоріаз, клінічна діагностика, імунодіагностика, комплек сне лікування, кверцетин, ербісол. АННОТАЦИЯ Цидило И. Г. Оптимизация комплексного лечения бол ьных псориазом с учетом состояния иммунитета. – Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени кандида та медицинских наук по специальности 14.01.20 – кожные и венерические болезн и. Ивано-Франковский государственный медицинский университет, Ивано-Фр анковск, 2008. Диссертация посвящена усовершенствованию метод ов комплексного лечения бол ьных псориазом с учетом комплексных показателей, характеризующих сост ояние иммунологической реактивности организма больных, а также их дина мики при использовании в комплексном лечении эрбисола в сочетании с кве рцетином. В диссертации представлены результаты клинико-лабораторных исследований, проведенных среди 120 боль ных псориазом в прогрессирующей и стационарной стадиях. Средний возраст пациентов – 30,1±1,3 года. Среди обследованных доминировали пациенты трудоспособного возраста. О тмечен рост уровня заболеваемости псориазом среди жителей Ивано-Франк овской области, что, вероятно, обусловлено особенностями климатических условий горных ре гионов. Отслеживается дебют заболевания в более раннем возрасте. Определены наиболее значимые фа кторы риска появления и развития рецедивов псориаза, в частности: в 44 боль ных – нервный стресс, в 14 – наследственный характер заболевания. У всех обследованных больных псориазом разны х возрастных категорий установлены нарушения ряда показателей состоян ия иммунитета, а именно снижение количества иммунокомпетентных клеток с фенотипом CD3+, CD4+, CD19+ и увеличением количества активированных Т-клеток-лимф оцитов и клеток с фенотипом CD 95+. Отмечено, что функциональная активность Т вЂ“ лимфоцитов имела стойкую тенденцию к снижению, активность натуральных цитотоксических клеток к рови больных псориазом была ниже по сравнению с группой контроля. Аналог ические изменения определены и при исследовании фагоцитарной активнос ти клеток крови по уровню фагоцитарного показателя. Отмечено, что у больных псориазом содержание провоспалительных цитокинов ІЛ вЂ“ 1 в , ФНП вЂ“ б в сыроватке крови было выше по сравнению с контролем, содержание ИФН вЂ“ г было снижено. Также наблюдали повыше ние уровня ЦИК в крови больных, что свидетельствует о накоплении комплек сов АГ-АТ. Наблюдаемые иммунологические изменения у больных свидетельствуют о то м, что псориаз – это сложный иммуноцитокинозависимый процесс, при котор ом страдает не только кожа, а весь организм в целом. Именно поэтому для достижения положительных резу льтатов в лечении больных псориазом целесообразно использование в комплексной терапии дермато за отечественных препарато в, которые обладают антиоксидантными и иммунокорегирующими свойствами , доступны в использовании, кверцетина и эрбисола. Установлено, что данные средства положительно влияют как на показатели фенотипических характеристик клеток иммунно й системы, так и на их функциональную их активность, а также содействуют н ормализации цитокинового спектра крови больных псориазом – основных участников иммуноцитокиногенеза болезни. Комплексное, патогенетическ и-обоснованное лечение псориаза с использованием отечественных препар атов кверцетин и эрбисол содействует повышению эффективности лечения больных этим дерматозом. Ключевые слова: псориаз, клиническая диагностика, иммунодиагностика, ко мплексное лечение, кверцетин, эрбисол. SUMMARY Tsidylo I. G. Optimization of treatment of patients with psoriasis considering with stain immunity. – Manuscript. The dissertation for taking the scientific degree of candidate of medical sciences in speciality 14.01.20 – the skin and venereal diseases – Ivano-Frankivsk State Medical University, Ivano-Frankivsk, 2008. The dissertation is devoted for improvement of methods for psoriasis treatment taking into consideration immune reactivity of the patients. The observations of immune changes called by psoriasis speak in favor use antioxidant and immune regulations medicine Querceti ne and Erbisol in complex treatment of psoriasis. The results of the clinical and laboratory investigations of 120 patients with the various forms, stages, types of psoriasis are introduced in the dissertation. Established that Quercetine and Erbisol have positively effects for activities phenotypic characteristics of immune cells and theire functional activity, contribute cytokinins spectrum normalization – the main members of psoriasis immunocytokinogenesis. In result the term of treatment is reduction and the term of remission is prolongation. Key words : psoriasis, clinical diagnostics, immune diagnostics, complex treatment, Quercetine, Erbisol. ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ БТ вЂ“ базова терапія ІЛ - інтерлейкіни ДНК вЂ“ дезоксирібонуклеїнова кислота ІВЛ вЂ“ індекс взаємодії лімфоцитів ІФА – імуноферментний аналіз МКАТ вЂ“ моноклональні антитіла ПХ вЂ“ псоріатична хвороба ФНП (TNF) – фактор некрозу пухлин ЧАЕС - Чорнобильська атомна електростанція СD – кластер диференціювання HLA – лейкоцитарний антиген людини ICAM – молекула міжклітинної адгезії IFN- г – інтерферон- г Ig - імуноглобулін IL - інтерлейкін NK – природні кіллери PASI – індекс площі та тяжкості псоріазу PUVA (ПУВА) – псоралени + ультрафіолет спектру А Th1 - Т-лімфоцити-хелпери 1 Th2 - Т-лімфоцити-хелпери 2 VCAM - молекула судинної клітинної адгезії

Приложенные файлы


Добавить комментарий