Учебный материал

27 «Первая городская клиническая больница скорой медицинской помощи г. Архангельска им. Воло севич» Северный государственный медицинский университет Курс клинической лабораторной диагностики Онкомаркеры в клинической практике Выполнила Врач-интерн КДЛ Петрова Л.В. Зав. курсом проф. Воробьёва Н.А. г. Архангельск 2009 г. Вв едение Онкозаболевания как причина смертности ст оят на втором месте после сердечно-сосудистой патологии. Среди злокачес твенных новообразований наиболее часто встречаются: рак легкого – 27%, ра к молочной железы – 18%, колоректальные опухоли – 12%. Затраты на лечения та ких больных могут неоправданно возрастать за счет несвоевременной диа гностики (в основном позднего выявления в неоперабельных стадиях) и отсу тствия послеоперационного мониторинга эффективности операции и химио терапии. Для решения этой задачи широко используется лабораторный анализ – опр еделение в крови онкомаркеров методами иммуноферментного (ИФА), иммунол юминесцентного (ИЛА) радиоиммунного (РИА) анализа, что позволяет: своевременно отобрать для детального обследования больных группы повы шенного риска; не подвергать тяжелой, дорогостоящей и бесполезной операции больных с о тдаленными метастазами, которые далеко не всегда выявляются методами в изуализации; задолго (за 4 - 6 месяцев) до поя вления клинических признаков выявить локальные рецидивы и определить характер метастазирования у прооперированных больных, что позволит пр инять правильное решение по тактике лечения и тем самым снизить расходы на него. Стоимость определения онкомаркеров многократно окупается экономией н а расходах при хирургическом и послеоперационном лечении за счет обосн ованного отбора больных Онкомаркеры – это специфические белки, продуцируемые опухолевыми кле тками, содержание которых в крови коррелирует с наличием или прогрессир ующим ростом злокачественной опухоли. В настоящее время нет "идеального " маркера со 100% специфичностью (т.е. не обнаруживающегося у здоровых) и 100% чув ствительностью (т.е. обязательно выявляемого у всех больных даже в начал ьной стадии рака). Поэтому они ни в коем случае не должны определяться при массовых обследо ваниях бессимптомных пациентов в качестве скрининга на выявление злок ачественного роста. Тем не менее, существуют маркеры с достаточно высоки ми специфичностью и чувствительностью, позволяющие применять их и для п ервичной диагностики в группах риска или у имеющих симптоматику рака па циентов. Ценность цитологических методов диагностики рака не подлежит сомнению , но в 10 - 20% случаев биопсий не уда ется получить материал, содержащий опухолевые клетки при наличии злока чественной опухоли. Недоступность ЯМР-томографии как массового метода диагностики для большинства пациентов в России не позволяет визуализи ровать опухоли внутренних органов и метастазы размером до 0.5 - 1см. В таких случаях только определение онкомаркеров дает возможность реши ть диагностические проблемы, особенно при определении их в динамике: при рост уровня онкомаркера за 1 - 2 месяца вдвое даже при исходно нормальном уровне – верный признак роста опухоли. Альф а-фетопротеин (АФП) в сыворотке Содержание АФП в сыворотке в норме : у взрослых - до 10 МЕ/мл; у беременных с 8 нед . его содержание повышае тся и составляет во II - III триместре 28 - 120 МЕ/мл; у новорожденных в первые сутки жизни - до 100 МЕ/мл. АФП - онкомаркер, гликопротеин, вырабатываемый желточны м мешком эмбриона. Время полужизни 7 сут. АФП как онкомаркер имеет следующее клиниче ское применение: во-первых, для выявления и мониторинга перв ичной гепатоцеллюлярной карциномы, которая возникает, как правило, в цир ротической печени; во-вторых, для выявления тератобластомы яич ка и, в-третьих, для оценки эффективности терапии этих заболеваний. Повышение уровня АФП при гепатоцеллюлярно м раке печени у 50% больных выявляется на 1 - 3 мес . раньше, чем появляются клинические признаки заболе вания. Уровень АФП при первичной карциноме печени более 15 МЕ/мл выявляетс я в 95% случаев, 15 - 100 МЕ/мл - в 12%, 100 - 1000 МЕ/мл - в 14%, 1000 - 10000 МЕ/мл - в 29%, 10000 - 100000 МЕ/мл - в 39% случаев. При м етастатическом поражении печени уровень АФП более 15 МЕ/мл обнаруживаетс я в 9% случаев, 15 - 100 МЕ/мл — в 7%, 100 - 1000 М Е/мл — в 2% случаев. Уровень АФП в крови не коррелирует с массой опухоли менее 2 кг, однако при опухолях больше 5 кг отмечается 100% корреляция . Содержание АФП хорошо коррелирует с ответом на химиотерапевтическое л ечение гепатомы, значительное снижение свидетельствует о терапевтичес кой эффективности. Однако в связи с тем, что полный эффект химиотерапии, к ак правило, отсутствует, нормализации уровня АФП в крови больных не набл юдается. Удаление гепатомы сопровождается резким уменьшением содержан ия АФП в крови, персистирующее его увеличение говорит о нерадикальности хирургического лечения. Повышенный уровень АФП определяется у 9% пац иентов с метастатическим поражением печени при злокачественных опухол ях молочной железы, бронхов и колоректальной карциноме, при гепатитах ра зличной этиологии (повышение при этом носит временный характер). Определение содержания АФП в сыворотке при меняют: для диагностики и мониторинга лечения гепа тоцеллюлярного рака; для диагностики герминогенных опухолей; для диагностики метастазов любой опухоли в печень; для скрининга в группе высокого риска (цирр оз печени, гепатит, дефицит б 1-антитрипсина); для пренатальной диагностики (пороки разви тия нервного канала, синдром Дауна у плода); для оценки степени зрелости плода. Раково-эмбриональный антиген (РЭА) в сыворотке Содержание РЭА в сыворотке : в норме составляет 0 - 5 нг/мл; у страдающих алкоголизмом – 7 - 10 нг/мл; у курящих – 5 - 10 нг/мл. РЭА - гликопротеин, формируемый при эмбриональном разви тии в желудочно-кишечном тракте. На уровень РЭА влияют курение и в меньше й степени прием алкоголя. Небольшое повышение уровня РЭА наблюдается у 20 - 50 % больных с доб рокачественными заболеваниями кишечника, поджелудочной железы, печени и легких. Основное применение РЭА - мониторинг развития заболевания и эффективности т ерапии у больных с колоректальной карциномой. Чувствительность теста с оставляет при: колоноректальном раке - 50% при концентрации боле е 7,0 нг/мл; раке печени - 33% при концентрации более 7,0 нг/мл; раке молочной железы - 28% при концентрации боле е 4,2 нг/мл; раке желудка - 27% при концентрации более 7,0 нг/мл; раке легких - 22% при концентрации более 7,4 нг/мл. Уровень РЭА в сыворотке крови больных раком толстой кишки коррелирует со стадией заболевания и служит показателем эффективности оперативного вмешательства, химио- и лучевой терапии. РЭА может использоваться в качестве раннего индикатора рецидивов и метаст азов. При нелеченных злокачественных опухолях уровень РЭА постоянно ув еличивается, причем в начальной стадии его рост имеет выраженный характ ер. Повышенный уровень РЭА может сопровождать рак поджелудочной железы. Чувствительность и специфичность РЭА для диа гностики рака поджелудочной железы составляют соответственно 63,3 и 81,7%. Одн ако содержание РЭА увеличивается у части больных при панкреатите, что сн ижает ценность использования этого маркера при раке поджелудочной жел езы. Повышенный уровень РЭА выявляется у 30 - 50% больных раком мол очной железы, у 33 - 36% больных раком легкого. Уровень РЭА может повыситьс я при хронических заболеваниях легких, аутоиммунных заболеваниях, но по сле выздоровления этот уровень нормализуется. Содержание РЭА в сыворотке: мониторинг течения и лечения рака прямой ки шки (повышение концентрации до 20 нг/мл - диагностический признак злокачественных опухо лей различной локализации); мониторинг опухолей желудочно-кишечного т ракта, опухолей легких, опухолей молочной железы; ранняя диагностика рецидивов и метастазов рака; мониторинг в группах риска (цирроз, гепатит, панкреатит). Карб огидратный антиген СА-19-9 в сыворотке Содержание СА-19-9 в сыворотке в норме — до 37 МЕ/ мл. СА-19-9 - гликопротеин, обнаруживаемый в фетальном эпителии поджелудочной железы, желудка, печени, тонкой и толстой кишки, легких. СА -19-9 выводится исключительно с желчью, поэтому даже незначительный холест аз может быть причиной значительного повышения его уровня в крови. Повыш ение концентрации СА-19-9 может наблюдаться также при доброкачественных и воспалительных заболеваниях желудочно-кишечного тракта и печени (до 100 и даже 500 МЕ/мл), при муковисцидозе. Как онкомаркер СА-19-9 имеет чувствительнос ть 82% в случае карциномы поджелудочной железы. Не обнаружено корреляции м ежду концентрацией маркера и массой опухоли. Вместе с тем его уровень вы ше 10000 МЕ/мл свидетельствует о наличии отдаленных метастазов. Исследовани е уровня СА-19-9 в динамике дает ценную информацию для оценки эффективности хирургического лечения и определения прогноза. При невысоком уровне СА -19-9 в крови (64 - 690 МЕ/ мл) продолжительность жизни составляет в среднем 17 мес, при уровне 75 - 24000 МЕ/мл - 4мес. СА-19-9 имеет чувствительность от 50 до 75% при гепа тобилиарной карциноме. В настоящее время СА-19-9 является вторым по значимо сти маркером (после РЭА) для диагностики карциномы желудка. Его повышени е наблюдается у 42 - 62% больных раком желудка. Чувствительность СА-19-9 составляет: у больных раком поджелудочной железы - 82% при Cut-off более 80 МЕ/мл; у больных раком печени - 76% при Cut-off более 80 МЕ/мл; у больных раком желудка - 29% при Cut-off более 100 МЕ/мл; у больных колоноректальным раком — 25% при Cut-off более. 80 МЕ/мл. Определение содержания СА-19-9 в сыворотке при меняют: для диагностики и мониторинга лечения рака поджелудочной железы; для раннего обнаружения метастазирования опухоли поджелудочной железы; для мониторинга рака толстой кишки, желудка , желчного пузыря и желчных протоков. Муциноподобный ассоциированный ан тиген (МСА) в сыворотке Содержание МСА в сыворотке в норме составля ет до 11 МЕ/мл. МСА — опухолеассоциированный антиген, при сутствующий в клетках молочной железы. Представляет собой сывороточны й муцин-гликопротеид. Концентрация МСА в сыворотке увеличивается при ра ке молочной железы и у 20% больных с доброкачественными заболеваниями мол очной железы. МСА применяют для мониторинга течения карциномы молочной железы. При уровне Cut-off 11 МЕ/мл МСА имеет специфичность 84% и чувствительность до 80% в зависимости от клинической стадии опухоли. При сочетании его опред еления с другими маркерами чувствительность не повышается. Исследован ие МСА применяют для мониторинга эффективности оперативного, химио- и лу чевого лечения рака молочной железы. Содержание МСА в сыворотке: мониторинг больных раком молочной железы; диагностика отдаленных метастазов рака мо лочной железы. Раковый антиген СА-125 в сыворотке Содержание СА-125 в сыворотке в норме у здоров ых лиц составляет до 35 МЕ/мл; при беременности сроком 1 - 2 нед - до 100 МЕ/мл. СА-125 — гликопротеин, присутствующий в сероз ных оболочках и тканях. Концентрация антигена повышается при заболеван иях этих тканей, беременности и менструации. Значительное увеличение ур овня СА-125 в крови наблюдается иногда при различных доброкачественных ги некологических опухолях, а также при воспалительных процессах, вовлека ющих придатки. Незначительный подъем уровня этого маркера выявляется т акже в I триместре беременности, при различных аутоиммунных заболевания х, гепатите, хроническом панкреатите и циррозе печени. Применяют главным образом для мониторинга рака яичников и диагностики его рецидивов. При уровне Cut-off 65 МЕ/мл СА-125 имеет чувствительность до 87% в зависимости от стадии и гистологического типа опухоли. У 83% больных раком яичника его уровень сос тавляет в среднем 124 - 164 МЕ/мл. Регрессия опухоли или удаление ее хирургичес ким путем сопровождается уменьшением содержания СА-125 в крови. СА-125 коррел ирует с ремиссией заболевания при химио- и химиолучевом лечении. Повышен ие уровня СА-125 в крови связано с прогрессированием опухолевого процесса. Опухоли желудочно-кишечного тракта, карцин ома бронхов и карцинома молочной железы могут также в некоторых случаях быть причиной значительного подъема уровня СА-125. Определение содержания СА-125 в сыворотке при меняют: для диагностики рецидивов рака яичника; для мониторинга лечения и контроль течения рака яичников; для диагностики новообразований родовых п утей, брюшины, плевры; для диагностики серозного выпота в полости (перитонит, плеврит); для диагностики эндометриоза. Карбогидратный антиген СА-72-4 в сывор отке Содержание СА-72-4 в сыворотке в норме у здоров ых лиц составляет 0 - 4,0 МЕ/мл. СА-72-4 - муциноподобный опухолеассоциированный антиген ме тастазирующих опухолевых клеток. Повышение его концентрации характерн о для рака желудка, яичников и легких. Особенно высокая концентрация в кр ови определяется при карциноме желудка. При уровне Cut-off 3 МЕ/мл СА-72-4 имеет спе цифичность 100% и предельную чувствительность 48 для карциномы желудка п ри дифференциации ее с доброкачественными желудочно-кишечными заболев аниями. СА-72-4 является полезным маркером для мониторинга течения заболев ания и эффективности терапии при карциноме желудка. Определение СА-72-4 име ет особое значение при слизеобразующей карциноме яичника. Повышенный у ровень СА-72-4 изредка обнаруживается при доброкачественных и воспалител ьных процессах. Определение содержания СА-72-4 в сыворотке при меняют: для мониторинга бронхогенного немелкокле точного рака легкого; для мониторинга лечения и контроль течения рака желудка; для диагностики рецидивов рака желудка; для мониторинга лечения и контроль течения муцинозного рака яичника. Раковый антиген СА-15-3 в сыворотке Содержание СА-15-3 в сыворотке в норме у здоров ых лиц составляет до 27 МЕ/мл; в III триместре беременности - до 40 МЕ/мл. СА-15-3 - антиген мембраны клеток метастазирующей карциномы молочной железы. У здоровых лиц может определяться на эпителии секретир ующих клеток и в секретах. СА-15-3 обладает достаточно высокой специфичност ью по отношению к карциноме молочной железы в сравнении с ее доброкачест венными заболеваниями. Лишь иногда выявляется небольшое повышение мар кера (до 50 МЕ/мл) у больных циррозом печени. СА-15-3 главным образом используют для мониторинга течения заболевания и эффективности лечения рака моло чной железы. При прочих опухолях (карцинома яичников, шейки матки и эндом етрия) повышение уровня маркера наблюдается только на поздних стадиях р азвития. Определение концентрации СА-15-3 используют д ля мониторинга лечения и диагностики рецидивов рака молочной железы и л егких. Бета-хорионический гонадотропин ( в -ХГ) в сыворо тке Содержание в -ХГ в сыворотке в норме: у взрослых - до 5 МЕд/л; при беременности 7 - 10 дней - более 15 МЕд/л, 30 дне й – 100 - 5000 МЕд/л, 10нед – 50000 - 140000 МЕд/л, 16 нед – 10000 - 50000 МЕд/л. в -ХГ - гликопротеид, выделяе мый синцитиальным слоем трофобласта во время беременности. Он поддержи вает активность и существование желтого тела, стимулирует развитие эмб риобласта. Выделяется с мочой. Обнаружение в -ХГ в сыворотке служи т методом ранней диагностики беременности и патологии ее развития. В онк ологии определение в -ХГ используется для контроля за лечением трофоблас тических и герминогенных опухолей. Период полужизни в -ХГ - 3 дня. У мужчин и неберем енных женщин патологическое повышение уровня в -ХГ является признак ом наличия злокачественной опухоли. Чувствительность определения уровня в -ХГ в крови : при карциноме яичника и плаценты - 100%, при хорионаденоме - 97%, при несеминоматозных герминомах – 48 - 86%, при семиноме – 7 - 14%. Повышенный уровень в -ХГ наблюдается у 100% бо льных с опухолями трофобласта и у 70% больных с несеминоматозными опухоля ми яичка, содержащими элементы синцитиотрофобласта. Опухоль, содержаща я 104— 105 трофобластических клеток, продуцирует 1 МЕд/л в -ХГ, определяемого в к рови или моче. Снижение уровня в -ХГ при лечении трофобластических опухолей может сл ужить критерием эффективности терапии и благоприятного прогноза, поск ольку подавляется рост наиболее агрессивных элементов опухоли. Среди плацентарных трофобластических опу холей распространенность неинвазивной хорионаденомы составляет 1 случ ай на 2000 беременностей, а инвазивной хорионаденомы и хорионэпителиомы - 1 случай на 100000 бе ременностей. Герминомы яичек относятся к одним из наибол ее частых онкологических заболеваний молодых мужчин (20 - 34 лет). В связи с тем, что г истологический тип опухоли может меняться в ходе терапии, рекомендуетс я проводить сочетанное определение в -ХГ и АФП при герминомах. Семиномы, дисгерминомы и дифференцированные тератомы всегда АФП-негативны, опухоли желчного м ешка в чистом виде всегда АФП-позитивны, в то время как карциномы или комб инированные опухоли в зависимости от массы эндодермальных структур мо гут быть либо АФП-позитивными, либо АФП-негативными. Таким образом, для те рмином в -ХГ я вляется более важным маркером, чем АФП. Совместное определение АФП и в -ХГ особенно пок азано в ходе лечения термином. Профили этих двух маркеров могут не совпа дать. Концентрация АФП снижается до нормальных значений в течение 5 дней после радикальной операции, отражая уменьшение общей массы опухоли. Пос ле химиотерапии или радиотерапии, напротив, концентрация АФП отразит ли шь уменьшение числа АФП-продуцирующих клеток, а так как клеточный состав термином смешанный, определение в -ХГ необходимо для оценки эффективности терапии. Сочетанное определение АФП и в -ХГ позволяет достич ь чувствительности 86% при диагностике рецидивов несеминоматозных опухо лей яичка. Возрастающая концентрация АФП и/или в -ХГ указывает (часто н а несколько месяцев раньше других диагностических методов) на прогресс ирование опухоли и, следовательно, на необходимость изменения лечения. И значально высокие значения АФП и в -ХГ в крови говорят о плохом прогнозе. Анти ген плоскоклеточной карциномы (SCC) в сыворотке Содержание SCC в сыворотке в норме - до 2 нг/мл. Антиген плоскоклеточной карциномы предст авляет собой гликопротеид с молекулярной массой 42000 дальтон. Наиболее час то определение этого маркера применяют для мониторинга течения и эффек тивности терапии плоскоклеточной карциномы шейки матки (чувствительно сть 70 - 85%), носогло тки и уха. SCC является маркером выбора для мониторинга течения и эффективн ости терапии плоскоклеточной карциномы шейки матки. Определение уровн я SCC в крови позволяет не только обнаружить рецидив на ранней стадии, но от ражает реакцию уже обнаруженной карциномы на проводимую терапию. Повыш енный уровень SCC выявляется в 17% случаев не мелкоклеточного рака и в 31% случа ев плоскоклеточной карциномы легких (95% специфичности). Курение не оказыв ает влияния на уровень SCC. Простатический специфический анти ген (ПСА) в сыворотке Содержание ПСА в сыворотке в норме: у мужчин до 40 лет - до 2,5 нг/м л, после 40 лет - до 4,0 нг/мл. ПСА - гликопротеид, выделяемый клетками эпителия каналь цев предстательной железы. В связи с тем , что ПСА образуется в парауретральных железах, т олько очень малые количества его могут обнаруживаться у женщин. Период п олужизни ПСА составляет 2 - 3 дня. Значительное повышение уровня ПСА в сыворо тке иногда обнаруживается при гипертрофии предстательной железы, а так же при воспалительных ее заболеваниях. При уровне Cut-off 10 нг/мл специфичност ь по отношению к доброкачественным заболеваниям предстательной железы составляет 90%. Пальцевое ректальное исследование, цистоскопия, колоноск опия, трансуретральная биопсия, лазерная терапия, задержка мочи также мо гут вызвать более или менее выраженный и длительный подъем уровня ПСА. В лияние этих процедур на уровень ПСА максимально выражено на следующий д ень после их проведения, причем наиболее значительно - у больных с гипертрофи ей железы. Исследование ПСА в таких случаях рекомендуется проводить не р анее чем через 7 дней после проведения перечисленных процедур. Исследование ПСА применяют для диагностик и и мониторинга лечения рака предстательной железы, при котором его конц ентрация увеличивается, а также для мониторинга состояния пациентов с г ипертрофией железы в целях как можно более раннего обнаружения рака это го органа. Уровень ПСА выше 4,0 нг/мл обнаруживается примерно у 80 - 90% больных раком и у 20% бол ьных аденомой предстательной железы. Таким образом, повышение уровня ПС А в крови не всегда свидетельствует о наличии злокачественного процесс а. В нашей стране у 50% больных доброкачественная гиперплазия предстатель ной железы сопровождается хроническим простатитом. Увеличение уровня ПСА в крови у больных раком этого органа происходит быстрее, чем у больны х с доброкачественной гиперплазией. Уровень общего ПСА более 50 нг/мл указ ывает на экстракапсулярную инвазию в 80% случаев и поражение региональны х лимфатических узлов у 66% больных раком предстательной железы. Имеется к орреляция между уровнем ПСА в крови и степенью злокачественности опухо ли. В настоящее время считается, что увеличение ПСА до 15 нг/мл и выше вместе с низко-дифференцированным типом опухоли в 50% случаев указывает на экстр акапсулярную инвазию и должно приниматься во внимание при определении объема оперативного вмешательства. При значениях ПСА от 4 до 15 нг/мл часто та выявления рака составляет 27 - 33%. Значения ПСА выше 4 нг/мл отмечаются у 63% больных рако м предстательной железы стадии Т1 и у 71% больных - стадии Т2. Мониторинг концентрации ПСА обеспечивает более раннее обнаружение рецидива и метастазирования, чем прочие метод ы. При этом изменения даже в пределах границ нормы являются информативны ми. После тотальной простатэктомии ПСА не должен выявляться, его обнаруж ение свидетельствует об остаточной опухолевой ткани, региональных или отдаленных метастазах. Следует учитывать, что уровень остаточной конце нтрации лежит в пределах от 0,05 до 0,1 нг/мл, любое превышение этого уровня ука зывает на рецидив. Уровень ПСА определяют не ранее чем через 60 - 90 дней после операции в связи с возможными ложно положительными результатами из-за незавершен ного клиренса ПСА, присутствовавшего в крови до простатэктомии. При эффективной лучевой терапии уровень ПС А должен снижаться в течение первого месяца в среднем на 50%. Его уровень сн ижается и при проведении эффективной гормональной терапии. Контроль за уровнем ПСА у больных с леченным раком предстательной железы следует пр оводить каждые 3 мес, что позволяет своевременно выявить отсутствие эффе кта от проводимой терапии. Определение уровня ПСА в сыворотке применя ют для диагностики и мониторинга лечения рака предстательной железы, а т акже в качестве диспансерного теста у всех мужчин старше 50 лет. Свободный простатический специфич еский антиген (сПСА) в сыворотке Содержание сПСА в сыворотке в норме составл яет более 15% от общего ПСА. Клиническая ценность определения ПСА в кро ви значительно возрастает при определении различных его форм, соотноше ние которых соответствует виду патологического процесса, протекающего в предстательной железе. В сыворотке крови ПСА содержится в двух формах: свободной и связанной с различными антипротеазами. Большая часть ПСА на ходится в комплексе с б 1-антихимотрипсином. Незначительная часть ПСА связа на с б 2-макрог лобулином и не определяется обычными ИФА методами. Уровень свободного П СА меняется в зависимости как от индивидуальных особенностей организм а, так и от вида заболевания предстательной железы. При раке железы в клет ках опухоли не только повышается продукция ПСА, но и значительно возраст ает синтез б 1- антихимотрипсина, в результате чего увеличивается количество связанно й и снижается содержание свободной фракции ПСА при увеличении общей кон центрации этого антигена. В результате соде ржание свобод ной фракции ПСА в сыворотке кр ови при раке предстательной железы значительно ниже, чем в норме и при до брокачественном процессе. На этом основана дифференциальная диагности ка рака и гиперплазии этого органа. Сущность исследования заключается в парал лельном определении общего ПСА и свободной фракции ПСА и расчете процен та их соотношения: Определение свободной фракции ПСА показан о при увеличении общего ПСА. При значениях этого соотношения ниже 15% требу ется проведение УЗИ и биопсии. Если этот показатель выше 15%, необходимы на блюдение и повторное обследование через 6 мес. Нейронспецифическая енолаза (NSE) в сы воротке Содержание NSE в сыворотке у здоровых лиц в но рме - до 13,2 нг/мл. NSE - цитоплазматический гликолитический фермент, прису тствующий в клетках нейроэктодермального происхождения, нейронах голо вного мозга и периферической нервной ткани. Повышение содержания NSE в сыв оротке имеет место при мелкоклеточном раке легкого и нейробластомах, ле йкозах, после лучевой и рентгенотерапии, после рентгенологического обс ледования. Концентрация NSE до 20 нг/мл и более может встречаться при доброка чественных заболеваниях легких, поэтому для клинической диагностики з локачественных заболеваний предпочтителен выбор уровня Cut-off - более 25 нг/мл. Необходим о помнить, что NSE присутствует в эритроцитах, поэтому гемолиз завышает рез ультаты исследования. NSE-тест наиболее показан для диагностики и мо ниторинга эффективности терапии при мелкоклеточном раке легкого. Уров ень NSE выше 25 нг/мл отмечается у 60% больных и выше 70 нг/мл - у 40% больных с мелкоклет очным раком легкого. Сочетанное определение NSE и CYFRA-21-1 увеличивает чувствит ельность диагностики карциномы легкого до 62%, в то время как при комбинаци и NSE и РЭА достигается чувствительность 57%. Уровень NSE является ценным показателем при н ейробластоме. При уровне Cut-off 25 нг/мл чувствительность по отношению к данно й опухоли составляет 85%. Определение уровня NSE в сыворотке необходим о для диагностики и мониторинга лечения мелкоклеточного рака легкого, н ейробластомы. Фрагмент цитокератина-19 (CYFRA-21-1) в сывор отке Содержание CYFRA-21-1 в сыворотке у здоровых лиц в н орме до 3,3 нг/мл. Цитокератины - нерастворимые каркасные белки. В отличие от цитокератинов фрагменты цитокератина растворимы в сыворотке. Цитокера тины играют важную роль в дифференциации тканей. CYFRA-21-1 обладает хорошей сп ецифичностью по отношению к доброкачественным заболеваниям легких, ур овень Cut-off 3,3 нг/мл обеспечивает специфичность 95%. Незначительный подъем уро вня CYFRA-21-1 до 10 н г/мл обнаруживается при прогрес сирующих доброкачественных заболеваниях п ечени и особенно при почечной недостаточности. CYFRA-21-1 является маркером выбора для немелкокл еточной карциномы легкого. При специфичности 95% CYFRA-21-1 имеет значительно бол ее высокую чувствительность (49%), чем РЭА (29%). Чувствительность CYFRA-21-1 при плоск оклеточной карциноме легких заметно выше (60%), чем чувствительность РЭА (18%). CYFRA-21-1 и РЭА обнаруживают сходную диагностическую чувствительность (42 и 40% со ответственно) при аденокарциноме легких. Сочетание этих двух маркеров у величивает чувствительность до 55%. CYFRA-21-1 - наиболее эффективный из всех известных маркеров дл я мониторинга течения мышечно-инвазивной карциномы мочевого пузыря. Пр и специфичности 95% CYFRA-21-1 имеет чувствительность 56% для инвазивных опухолей в сех стадий. Чувствительность CYFRA-21-1 зависит от стадии за болевания: 4% - в I стадии, более 33% - во II стадии, 36% - в III стадии и до 73% - в IVстадии рака мочевого пузыря. Более 50% опухолей мочевого пузыря не инфильт рируют мышечный слой. Они легко обнаруживаются при урологическом обсле довании. Труднее диагностировать инвазивные опухоли. Мониторинг марке ра CYFRA-21-1 во многих случаях позволяет диагностировать такие формы карцином мочевого пузыря. Опухолевый антиген мочевого пузыр я (ВТА) в моче ВТА в норме в моче не обнаруживается. Рак мочевого пузыря занимает четвертое мес то по распространенности форм рака у мужчин и девятое - у женщин. Каждый пятый п ациент в настоящее время умирает от этого заболевания в течение 5 лет. Опр еделение ВТА в моче является скрининговым методом для диагностики рака мочевого пузыря, а также для динамического наблюдения за пациентами пос ле оперативного лечения. Антиген выявляется у 70 - 80% больных при раке моче вого пузыря в стадии Т1-Т2-ТЗ. При эффективном оперативном лечении ВТА в мо че исчезает, его появление свидетельствует о рецидиве заболевания. След ует иметь в виду, что исследование на выявление опухолевого антигена моч евого пузыря может быть ложноположительным при гломерулонефрите, инфе кциях и травмах мочевыводящих путей. Бета-2-микроглобулин в сыворотке и м оче Содержание в 2-микроглобулина в норме: в сыворотке крови – 660 - 2740 нг/мл, в моче - 3,8 - 251,8 нг/мл. в 2 -микроглобулин ( в 2-МГ) - низкомолекулярный белок поверхностных антигенов к леточных ядер. Присутствие его в сыворотке обусловлено процессами дегр адации и репарации отдельных элементов клеток. в 2 -МГ свободно проходит через мембрану почечных клубо чков, 99,8% его затем реабсорбируется в проксимальном отделе почечных канал ьцев. Период полураспада в 2 -микроглобулина состав ляет приблизительно 40 мин. Уменьшение клубочковой фильтрации способств ует повышению уровня в 2 -МГ в сыворотке крови, на рушение функции почечных канальцев приводит к экскреции больших колич еств в 2 -МГ с мочой. Верхний предел реабсорбционной спосо бности почечных канальцев достигается при концентрации в 2 -МГ в сыворотке 5000 нг/мл . К состояниям, при ко торых повышается уровень сывороточного в 2 -МГ, относятся: аутоимму нные заболевания, нарушения клеточного иммунитета (например, пациенты с о СПИДом), состояния после трансплантации органов. Повышение уровня в 2 -МГ в спинномозговой жидкости у больных с лейкемией с видетельствует о вовлечении в процесс ЦНС. Определение в 2 -МГ в крови и моче проводят больным при диагностике г ломерулонефрита и канальцевых нефропатий, а также для выяснения прогно за у пациентов с неходжкинскими лимфомами и в особенности у пациентов с множественной миеломой (больные с повышенным уровнем имеют значительн о более низкую продолжительность жизни, чем больные с нормальными значе ниями). Определение в 2 -МГ необходим о для мониторинга лечения гемобластозов, миеломы, контроля активации ли мфоцитов при трансплантации почки. Концентрация в 2 -микроглобулина в крови повышается при почечной нед остаточности, острых вирусных инфекциях, иммунодефицитах, в том числе СП ИДе, аутоиммунных заболеваниях, гемобластозах (В-клеточных), миеломе, ост рых лейкозах и лимфомах с поражением ЦНС. Концентрация в 2 -микроглобулина в моче повышается при диабетическо й нефропатий, интоксикации тяжелыми металлами (соли кадмия). Алгоритм исследования на онкомарк еры (ОМ) Специфичность ОМ - процент здоровых лиц и больных с доброкачественными новообразованиями, у которых тест дает от рицательный результат. Чувствительность ОМ - процент результатов, к оторые являются истинно положительными в присутствии данной опухоли. Пороговая концентрация (Cut-off) - верхний предел концент рации ОМ у здоровых лиц и больных незлокачественными новообразованиям и. Факторы, влияющие in vitro на уровень ОМ в крови: условия хранения сыворотки (нужно хранить в холоде); время между взятием образца и центрифугиро ванием (не более 1 ч); гемолизированная и иктеричная сыворотка (п овышается уровень нейроспецифической енолазы - НСЕ); контаминация образца (повышается уровень р аково-эмбрионального антигена - РЭА и карбогидратного антигена - СА-19-9); прием лекарственных препаратов (повышают у ровень простатического антигена - ПСА: аскорбиновая кислота, эстрадиол, ионы 2- и 3-валент ных металлов, аналоги гуанидина, нитраты, митамицин). Факторы, влияющие in vivo на уровень ОМ в крови: продукция опухолью ОМ; выделение в кровь ОМ; масса опухоли; кровоснабжение опухоли; суточные вариации (взятие крови на исследов ание в одно и то же время); положение тела в момент взятия крови; влияние инструментальных исследований (р ентгенография повышает НСЕ, колоноскопия, пальцевое исследование - ПСА; биопсия - б -фетопротеина - АФП); катаболизм ОМ - функционирование почек, печени, холестаз; алкоголизм, курение. Определение ОМ в клинической практике: дополнительный метод диагностики онколог ических заболеваний в комбинации с другими методами исследований; ведение онкологических больных - мониторинг терапии и к онтроль течения заболевания, идентификация остатков опухоли, множеств енных опухолей и метастазов (концентрация ОМ может быть повышена после л ечения за счет распада опухоли, поэтому исследование проводить спустя 14 - 21 дней после на чала лечения); раннее обнаружение опухоли и метастазов (ск рининг в группах риска - ПСА и АФП); прогноз течения заболевания. Схема назначения исследований ОМ: определить уровень ОМ перед лечением и в да льнейшем исследовать те онкомаркеры, которые были повышены; после курса лечения (операции) исследовать через 2 - 10 дней (с оответственно периоду полужизни маркера) с целью установления исходно го уровня для дальнейшего мониторинга; для оценки эффективности проведенного леч ения (операции) провести исследование спустя 1 мес; дальнейшее изучение уровня ОМ в крови прово дить с интервалом в 3 мес в течение 1 - 2 лет, далее с интервалом 6 мес в течение 3 - 5 лет; проводить исследование ОМ перед любым изме нением лечения; определить уровень ОМ при подозрении на рец идив и метастазирование; определить уровень ОМ через 3 - 4 нед после первого выяв ления повышенной концентрации. Для рационального использования опухолев ых маркеров необходимо, чтобы получаемая в результате тестирования инф ормация была не только сама по себе корректной, но и представляла практи ческую ценность, т.е. позволяла выявлять заболевание или оценивать риск его возникновения у относительно здоровых лиц, и/или - помогала врачу постави ть больному правильный диагноз, позволяла делать прогностические выво ды, помогала контролировать течение заболевания и оценивать эффективн ость проводимой терапии. Если в ходе исследования ни одна из перечис ленных целей не достигается, исследование можно считать излишним. Оценка распространенности опухоли по системе TNM Ведущим фактором, определяющим прогноз опу холи, является распространенность последней к моменту ее диагностики. П о мере увеличения размеров злокачественной опухоли повышается вероятн ость метастазирования, и при определении прогноза течения опухолевого процесса, выборе рациональной терапии, а также для единообразного учета и оценки отдаленных результатов лечения, кроме идентификации гистолог ического типа, степени дифференцировки или злокачественности опухоли, необходимо учитывать стадию новообразования. Такая система распростра ненности процесса - TNM, разработана Международным противораковым союзом. Основные характеристики опухоли согласно классификации TNM определяютс я: глубиной инвазии первичного опухолевого узла в орган или окружающие тк ани и выраженностью метастатического процесса. В классификации TNM рассматриваются категории: Т (tumor - опухоль) - определяет местное распространение или степень инвазии п ервичного узла в органе и окружающих тканях; N (nodes - лимфатический узел) - означает выраженность регионарного метастазир ования; М (metastases) - характеризует наличие отдаленных метастазов. A) Категория Т: Тх - скрытый рак (occult carcinoma), первичная опухоль не может быть оценена, но имеет ко свенные проявления, например, к моменту диагностики имеются отдаленные метастазы. Категории Т0 и Tis применяют для обозначения cancer in situ, то есть неинвазивных опух олей. В трубчатых и полых органах категория Тх означает инвазию в толщу слизис той оболочки и под слизистый слой, Т2 и Т3 - инвазию через мышечные слои, Т4 - пр орастание через стенку органа. Б) Категория N: Nx - неизвестно о наличии метастазов в регионарных лимфатических узлах; N0 - метастазы в регионарные лимфатические узлы отсутствуют; N2 или N3 - обнаруживаются 2-3 лимфогенных метастаза; B) Категория М: Мх - неизвестно, существуют ли отдаленные метастазы; М0 - отдаленные метастазы отсутствуют; M1 - имеются отдаленные метастазы; Кроме стадии распространенности процесса учитывается и категория G - гис тологическая дифференцировка опухолей: Gx - степень дифференцировки не может быть оценена; G1 - высокая степень дифференцировки; G2 - средняя степень дифференцировки; G3 - низкая степень дифференцировки; G4 - недифференцированные опухоли. Закл ючение К маркерам злокачественного роста относят ся вещества разной природы: антигены, гормоны, ферменты, гликопротеины, л ипиды, белки, метаболиты. Синтез маркеров обусловлен особенностями мета болизма раковой клетки, которые обеспечивают ее автономность, агрессив ность роста, способность к метастазированию. Анормальная экспрессия ге нома - один из основных механизмов продукции маркеров опухолевыми клетк ами, который обусловливает синтез эмбриональных, плацентарных и эктопи ческих ферментов, антигенов и гормонов. Известен широкий спектр маркеро в при различных локализациях рака, однако лишь единичные могут в какой-т о мере соответствовать понятию «идеальный маркер». Диагностическая значимость опухолевого маркера зависит от его чувстви тельности и специфичности. Пока не существует опухолевых маркеров, отве чающих определению идеальных, т.е. маркеров с почти 100% специфичностью (не о бнаруживаемых при доброкачественных заболеваниях и у здоровых людей) и 100% чувствительностью (обязательно выявляемых даже на ранних стадиях раз вития опухоли). При исследовании онкомаркеров большое значение имеет та кое понятие, как Cut-off (отсекающий уровень). Cut-off представляет собой допускаему ю верхнюю границу концентрации опухолевого маркера у здоровых людей и у пациентов с доброкачественными опухолями. Cut-off не имеет фиксированного з начения и может изменяться в соответствии с назначением теста. Если став ится задача выявить как можно больше пациентов с опухолями, Cut-off должен быт ь установлен на низком уровне для увеличения чувствительности, ценой не избежного увеличения процента ложноположительных результатов (уменьш ения специфичности). Если необходимо увеличить вероятность соответств ия положительного результата теста наличию опухоли, Cut-off следует установ ить на высоком уровне для увеличения специфичности за счет увеличения п роцента ложноотрицательных результатов (уменьшения чувствительности). Для большинства онкомаркеров установлены унифицированные значения Cut-off, которых придерживаются наиболее авторитетные исследователи и произво дители соответствующих реагентов. Список использованных источнико в 1. Назаренко Г.И., Кишкун А.А. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований. – М.: Медици на, 2006. – 544 с. 2. Долгов В., Морозова В., Марцишевская Р. и др. Клинико-диагности ческое значение лабораторных показателей. – М.: Лабинформ, Центр, 1995. – 224 с. 3. Пожарисский К.М., Зуева Е.Е., Никитин А.Ю. Особенности пр одукции хорионического гонадотропина клетками трофобластических опу холей//Вопросы онкологии. – 1988. – Т. 34, №8. – С. 945 – 951.

Приложенные файлы


Добавить комментарий