Бесплатный учебный файл

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕ ННЫХ СРЕДСТВ 1 Стр уктура и функции контрольно-разрешительной систем ы (КРС ) В СССР существовала система Государственного контроля к ачества ЛС , возглавляемая МЗ СССР . Она был а призвана оценив ать эффективность , безвре дность и качество ЛС , их соответствие треб ованиям ГФ и другой НД . Эта система вк лючала два основных направления . Одно из н их связано с контролем вновь создаваемых ЛС , а другое — с контролем качества Л С , выпускаемых предприятиями м е дицинско й промышленности или изготавливаемых в аптека х. Начало создания контрольно-разрешительной сист емы Российской Федерации относится к 1993 г . Ее основой стала имевшаяся в структуре МЗ РФ Инспекция (затем — Управление ) госуда рственного контроля лекарст венных средств и медицинской техники . Система включает экспе ртизу , стандартизацию , сертификацию и контроль качества лекарственных , профилактических , диагности ческих средств , медицинской техники и изделий медицинского назначения на всех этапах о бращения ЛС. Контрольно-разрешительная система охватывает п рактически все этапы обращения и контроля качества ЛС от создания до реализации , включая стадии разработки , доклинических и кл инических исследований ЛС , производства и экс тем - порального изготовления , разработ ку НД , предусматривающую упаковку , маркировку и хра нение , транспортировку , а также сертификацию , р еализацию и импорт ЛС. В современных условиях рынка ЛС роль контрольно-разрешительной системы непрерывно воз растает . В связи с необходимостью усиления контрол ьных и разрешительных функций Ми нздравом РФ были произведены структурные изме нения в ее административных подразделениях. Существовавшее Управление было в 1999 г . п реобразовано в Департамент государственного конт роля качества , эффективности и безопасности л екарственных средств и медицинской техник и (далее — Департамент ). Расширен его сост ав , в который входят отделы экспертизы и стандартизации ЛС ; государственного контроля , сертификации и инспектирования производства ЛС ; организации испытаний новой медицинск о й техники ; стандартизации и государственно го контроля медицинской техники ; стандартизации и контроля фармацевтической деятельности. На региональном уровне контрольно-разрешительн ая система представлена контрольно-аналитическими лабораториями (КАнЛ ) и центр ами по ко нтролю качества лекарств (ЦККЛ ). Главное направление деятельности Департамента — регистрация , стандартизация и государстве нный контроль ЛС . В его функции входят : разрешение медицинского применения и регистрац ия ЛС ; утверждение государственных стан дар тов на Л С ; сертификация и государственный контроль за качеством медицинской продукции ; выдача лицензий на производство и реализ ацию ЛС и медицинской техники . Кроме того , Департамент разрабатывает проекты нормативных актов , информационно-методические м а териа лы и информационные письма по вопросам ле карственного обеспечения , экспертизы , регистрации и государственного контроля качества ЛС и изделий медицинского назначения. Реализацию этих функций Департамент осуще ствляет с помощью созданного в феврале 1999 г. Государственного науч ного цен тра экспертизы и контроля лекарственных средс тв (ГНЦЭКЛС ). В его составе функционируют : И нститут контроля качества лекарственных средств (с отделами химико-фармацевтического , биологическо го контроля ), Институт стандартизации ЛС , Институт доклинической экспертизы ЛС , Институт клинической экспертизы ЛС , Институт клинической фармакологии , отдел инспектирования предприятий и организаций , производящих , хранящих и р еализующих ЛС . Эти подразделения обеспечивают научное и методическ о е руководство системой организации контроля ЛС и ее инспектирование. Основными направлениями деятельности ГНЦЭКЛС являются : организация экспертизы нормативной документации на новые препараты ; подготовка э кспертных заключений ; научная экспертиза ЛС , в ключен ных в перечень жизненно необходимых и важнейших ; исследования побочных действий Л С ; разработка и внедрение отраслевых стандартов на информацию о ЛС ; совершенство вание организационных форм системы государственн ого контроля ЛС. Составной частью контрольно-р азрешительной системы являются находящиеся в ведении Д епартамента Фармакологический государственный комите т (ФГК ) и Фармакопейный государственный комите т (ФПК ). Они координируют свою деятельность с ГНЦЭКЛС. Оба комитета являются экспертными органами Минздр ава РФ. В их состав входят наибо лее известные и компетентные ученые , ведущие специалисты различных областей медицины и фармации . Каждый из комитетов возглавляется председа телем и имеет в своем составе президиум (ФГК имеет также Бюро ), специализиров анные эк спертные комиссии . Эти ко миссии осуществляют первичную проработку и экспертизу представляемых документов и готовят их д ля утверждения на лрезидиуме комитета. Фармакологический государственный комитет явл яется основным экспертным органом Минздрава Р Ф по воп росам разрешения клинических испытаний . На этот комитет возлагаются следую щие функции : экспертная оценка специфиче ской активности, токсичности и безопасности ЛС ; разрешение клинических испытаний или изучения ЛС с целью их ре комендации к регистрации и медиц инскому применению ; изменение показа ний к применению разрешенных ранее ЛВ ; экс пертиза и одобрение инструкций по медицинском у применению ЛС и листков-вкладышей ; пересмотр номенклатуры с целью исключения из Госуд арственного реестра устаревших , малоэффективн ы х и небезопасных ЛС ; подготовка и у частие в издании информационных материалов . П ри ФГК имеются специализированные экспертные комиссии по : акушерству и гинекологии , антибак териальным и противовирусным ЛС , гастроэнтерологи и , дерматологии и венерологии , имму н ологии , кардиологии , онкологии , педиатрии , инструкц иям и номенклатуре , препаратам растительного и животного происхождения и гомеопатическим с редствам , урологии , токсикологии и др . В фу нкции комиссий входит рассмотрение материалов на новые оригинальные ЛС, новые к омбинации ЛС , новые показания и новые (пов ышенные ) дозировки ЛС. В функции Бю ро ФГК входит оперативное решение вопросов по регистрации воспроизведенных , лицензированных ЛС , витаминов , препаратов растительного , животно го происхождения и гомеопатическ их средст в . Президиум ФГК определяет стратегию соверше нствования системы экспертизы , клинических испыта ний и регистрации ЛС , а также решает н аиболее важные вопросы экспертной оценки эффе ктивности и безопасности ЛС. Фармакопейный государственный комитет , ко торый осуществля ет экспертизу нормативной документации на ЛС , возглавляет президиум , в состав которого входят председатель , два заместителя председателя , главный Ученый секретарь , председатели специ ализированных комиссий : химической , фармацевтической , фар м акологической , микробиологической , фитопрепаратов , антибиотиков , гормональных и ферм ентных препаратов , препаратов крови и кровеза менителей , радиофармацевтических препаратов , гомеопати ческих средств , препаратов , получаемых генноинжене рными методами , а такж е комиссии п о экспертизе документации на отечественные ЛС (создана в связи с подготовкой нового издания Фармакопеи России ). Комиссии производят экспертную оценку представляемой в ФПК н ормативной документации для обеспечения ее со ответствия современным треб о ваниям к качеству ЛС (согласно ОСТ ) и готовят рек омендации для рассмотрения на президиуме ФПК . В функции ФПК входят : разработка общих положений и требований по совершенствованию ГФ и подготовка очередных ее изданий ; э кспертиза ОФС , ФС и ФСП на новые ЛС и л екарственное растительное сырье , рекомендованное ФГК для медицинского применени я ; экспертиза проектов изменений и дополнений к ФС и ФСП ; составление и подготовка к изданию списков сроков годности на отечественные и зарубежные ЛС , разрешенные к применению в РФ ; экспертиза докуме нтации на зарубежные ЛС. Таким образом , скоординированная деятельность Департамента , Государственного научного центра экспертизы и контроля ЛС совместно с Ф армакологическим и Фармакопейным государственными комитетами обеспечивает един ство в пров едении всех этапов контроля качества на ф едеральном уровне : от создания ЛС , его экс пертизы и регистрации до выпуска серийной продукции и ее применения . Важную роль в контрольно-разрешительной системе играют террит ориальные органы контроля качес т ва : КАнЛ и ЦККЛ . Их деятельность позволила со здать двухуровневую систему , разграничив функции федеральных и региональных органов . При э том была обеспечена вертикальная подчиненность подразделений , расположенных в субъектах Федера ции , органам государственн о й власти , т.е . единство всей системы контроля качеств а ЛС. 2 Проведение доклиниче ских и клинических исследований Правовые нор мы , которые необходимо соблюдать при проведен ии этих исследований , были узаконены в Фед еральном законе «О лекарственных средствах». Сущность проведения комплекса доклинических испытаний состоит в выполнении фармакологиче ских исследований на основе химических и физических свойств полученных БАВ . Затем пров одится отбор на основе скрининга фармакологич еской активности или путем конструи р ования наиболее перспективных соединений , изучение их общей и специфической фармакологи ческой активности и безопасности . На данном этапе основным фактором , определяющим качество ЛС , является уровень научных исследований . Он зависит от наличия необходимых п риборов и оборудования , подопытных животны х , биологических моделей , современных методик , квалифицированных специалистов . Для гарантии безо пасности исследуемых БАВ чрезвычайно важно об еспечить достоверность результатов доклинических исследований . Этого мож н о достичь т олько путем внедрения и строгого соблюдения соответствующих национальных правил доклиническ ой оценки безопасности БАВ. Переход к проведению клинических испытани й разрешается только после проведения Департа ментом (на основе заключения его подразд елений ) экспертизы результатов доклинических исследований . Основной целью клинических испыта ний является установление эффективности и без опасности нового ЛС , выявления побочных эффек тов и взаимодействия с другими ЛС , изучени е процессов всасывания , распред е ления , биотрансформации и экскреции , установления диа пазона терапевтических доз при применении ЛС. Клинические испытания проводятся в четыре фазы . На первой фазе получают предварител ьные данные о безопасности ЛС для здорово го добровольца (реже — пациента ) и ус танавливают диапазон переносимых доз и концен траций в крови . На второй фазе исследуют эффективность и безопасность ЛС при крат ковременном приеме больными , страдающими заболева нием , при котором предполагается терапевтическое применение ЛС . Этот этап ис п ыт аний позволяет установить зависимость клиническо й эффективности и безопасности от дозы и служит основой для проведения дальнейших более широких клинических испытаний . Цель т ретьей фазы — установление соотношения безоп асности и эффективности ЛС при продо л жительном применении , оценка его терапевти ческой ценности по сравнению с плацебо ил и с общепринятым ЛС , применяемым по аналог ичным показаниям . На этой фазе могут быть выявлены побочные эффекты , особенности индив идуальной реакции на испытуемое ЛС , различие эффективности в зависимости от теч ения заболевания , взаимодействие с другими ЛС . Четвертую фазу испытаний проводят после регистрации ЛС . При этом всесторонне отрабаты вается методика его применения и дозирования в зависимости от различных клинических в ариа н тов патологического процесса , для больных различного возраста и т.д. Таким образом , оценка качества ЛС на этапе клинических испытаний определяется , прежд е всего , уровнем и условия ми их проведения . Эти испытания проводятся в различ ных клиниках с использован ием многочислен ных медицинских процедур , с участием большого контингента (до нескольких тысяч ) пациентов или добровольцев с привлечением десятков с амых разнообразных специалистов . Поэтому оценка качества ЛС на данном этапе во многом зависит от степени уни ф икации требований , предъявляемых к испытаниям. 3 Порядок регистрации и экспертизы отечественных и зарубежных ЛС В Российской Федерации регистрации подлежат все ЛС ка к отечественного , так и зарубежного производс тва . Затем на них оформляется сертификат о рег истрации . Пока еще в России сущ ествуют различные требования к экспертизе и клиническим требованиям для отечественных и зарубежных ЛС . Основные различия имеются на начальном и конечном этапах процедуры р егистрации . Для отечественных Л С во всех случаях явля ется обязательным проведение фармацевтиче ской экспертизы образцов . Только при положите льном решении по результатам такой экспертизы ЛС может быть допущено для рассмотрения на ФГК . Для зарубежных ЛС фармацевтическа я экспертиза является обязательной только п ри решении ФГК о проведении кл инических исследований или оценки биоэквивалентн ости , В отдельных случаях ФГК назначает вы борочный контроль образцов ЛП. Второе различие имеется на заключительном этапе регистрации . Только по отечественным , в отличие от зарубе жных ЛС , готовитс я приказ Минздрава РФ о разрешении медици нского применения данного ЛП . В приказе пр иводится краткая аннотация на ЛС. За последнее время система регистрации существенно изменена , она приближена к межд ународным стандартам . Правила ССР распро ст ранены на клинические испытания как отечестве нных , так и зарубежных ЛС . Разработаны при нципы оценки биоэквивалентности ЛС . Это особе нно важно , т.к . значительная часть регистрируем ых ЛС представляют дженери - ки (воспроизводимы е ЛС ). Дополнены и переработ а ны требования к инструкциям по применению ЛС. Регистрации ЛС предшествует проведение эк спертизы , которую осуществляет Государственный на учный центр экспертизы и контроля ЛС по результатам доклинических и трех фаз клини ческих испытаний . При этом оценка каче ства ЛС зависит от уровня экспертизы пред ставленных материалов , квалификации и объективнос ти эксперта , оснащенности центров экспертизы . Однако , на каком бы уровне не производилас ь разработка и экспертиза ЛС , решающим фак тором является организация и соблюд е ние технологии его производства . Несоблюде ние этих условий может привести к появлен ию недоброкачественных или опасных для здоров ья человека ЛС . Важным этапом экспертизы Л С является изучение физических или химич еских процессов , происходящих при хранении и транспортировке ЛС . Факторы внешней среды (температура , влажность , освещение , контакт с другими веществами и т.п .) способны изменить физико-химические свойства ЛС , повлиять на их эффективность и безопасность. Таким образом , на всех этапах создания , испытан ия , производства и реализации ЛС необходима действенная оценка качества . Ко нечным ее этапом является экспертиза , предшес твующая регистрации Л С . Контроль качества ЛС должен иметь предупредительный характер и не допускать появления на фармацевтическ ом рынк е неэффективных и небезопасных ЛС , которые представляют серьезную угрозу здоровью и жизни человека . Одной из так их угроз является фальсификация ЛС, С проблемой фальсификации ЛС Россия ст олкнулась начиная с 1998 г . В 2001 г . в РФ было выявлено 74 серии 40 на именований фальсиф ицированных ЛС . Из них 67% приходится на отеч ественные ЛП , 31% — на зарубежные , 2% — на производимые в странах СНГ . Как правило , фальсифицированные ЛС маскируются под номенкла туру повышенного спроса . Угроза последствий ф альсификации ЛС п р иобретает общегосуда рственный характер , т.к . эти подделки коварным образом влияют на лечение больного . Пробл ема фальсификации явилась предметом обсуждения в таких инстанциях , как коллегия МЗ РФ , а также межведомственная комиссия Совета безопасности РФ по о хране здоровья граждан . В структуре МЗ РФ создана Го сударственная инспекция по надзору за фармаце втической деятельностью . Одной из ее функций является выявление и устранение случаев фальсификации ЛС. Помимо введения административной и уголов ной ответственн ости , одной из первоочередн ых мер предотвращения производства и реализац ии фальсифицированных ЛС является совершенствова ние государственной системы контроля качества ЛС . В частности , переход к сплошным , мног ократным , посерийным проверкам всех (100%) выпус к аемых в России и ввозимых на территорию РФ импортных ЛС с последующим инспекционным и выборочным контролем на каждом этапе оборота ЛС . В этой связи огромная ответственность возлагается на органы сертификации и КАнЛ (ЦККЛ ) в субъектах Р оссийской Федерации. Возникла необходимость разработки новых экспрессных методов , без которых невозможен огромный объем работы п о контролю качества ЛС. 4 Роль аналитических методов в процессе создания и исследования новых ЛВ Анализ играет важную роль на всех этапах создания но вых ЛВ . На этапе получения потенциальных Л В необходимо выполн ение элементного анализа нового соединения , п роведение химического и физико-химического анализ а для определения функциональных групп . Резул ьтаты аналитических исследований используют для устано в ления химической структуры вещества. На стадии отработки технологического режи ма синтеза нового ЛВ в условиях лаборатор ии задача аналитика заключа ется в разработке способов анализа исходного сырья и промежуточных продуктов синтеза , если на них отсутствуют техни ческие ус ловия или другая НД . Эти исследования служ ат основой для разработки регламента производ ства и контроля тех нологического процесса к ак на стадии экспериментального , так и серий ного производства Л В. Промышленное получение Л — как прави ло , проце сс многостадийный . Он включает подготовку сырья , синтез , выделение , очистку , контроль качества полученного ЛВ . Процесс син теза имеет ряд особенностей . Исходное сырье , побочные продукты синтеза , полупродукты отдель ных стадий могут загрязнять синтезируемое Л В . Полупродукты и их примеси с ходны по химическому строению между собой и с конечным продуктом . Содержание синтезир уемого ЛВ в полупродуктах на разных стади ях синтеза колеблется в очень широких пре делах , и во всех случаях анализу подвергаю тся смеси сложно г о состава . Указанн ые особенности предъявляют высокие требования к межстадийному аналитическому контролю , Поскол ьку основная его цель — определение соде ржания действующего вещества , главным критерием является селективность к нему используемого метода анали з а . Важными критериями являются продолжительность анализа , необходимая для выполнения процесса контроля во времен и , критерий полноты анализа , учитывающий влиян ие примесей на его результат . Не менее важны также точность и чувствительность , со ответствующие т р ебованиям условий собл юдения технологии проведения процесса , а такж е критерий , учитывающий миграцию примесей и продуктов их превращения , которые могут пов лиять на качество конечного продукта. Помимо органического синтеза , для получени я ЛВ широко используют растительное сырь е , органы и ткани убойного скота , микробио логический синтез . С каждым годом увеличивает ся число ЛВ , получаемых с использованием м етодов генной инженерии. Генпоинженерный путь получения ЛВ являетс я главным стратегическим направлением для ф армации будущего . Например , рДНК-технология имеет огромные потенциальные возможности получен ия в промышленных условиях нового поколения белковых , гормональных , ферментных препаратов , антибиотиков , вакцин и др . В условиях ге нноинжснерной технологии необход и мо ст рого соблюдать меры предосторожности и техник и безопасности . В случае их нарушения или искажения технологии могут образовываться оп асные для организма токсины и другие неже лательные продукты . Вот почему обязательными условиями для ЛВ , получаемых мето д а ми генной инженерии , являются более строгие требования к контролю их качества по с равнению с изготавливаемыми обычными методами . При этом необходимо использование современных методов физико-химического анализа . В частнос ти , для контроля чистоты и подлинн о сти используются ВЭЖХ , электрофорез в полиакриламидном геле , изоэлектрическая фокусировка белка . Обязателен строгий контроль пи - роген ности и токсичности ЛВ с использованием н ескольких методов , а также биологический и иммунологический контроль с использов а нием как природных , так и полученных методами генной инженерии стандартных образцов. Следующим очень важным этапом аналитическ их исследований является разработка НД на Л В . Здесь также тесно переплетаются си нтез и анализ . Установление критериев оценки подл инности , чистоты , определение количест венного содержания ЛВ осуществляется на основ е использования физических , химических и физи ко-химических методов . При выполнении этой раб оты необходимо , чтобы оценка качества осущест влялась по фармакологически активной ча сти молекулы ЛВ . Очень важно также предусм отреть в НД определение допустимых пределов примесей , которые могут оказать воздействие на фармакологическую активность ЛВ. Широкие аналитические исследования проводятся на этапе создания готовой лекарственной фо рмы , качество которой зависит от мно гих параметров . Наряду с отработкой всех т ехнологических операций получения ЛФ готовится ФС или ФСП , которые должны содержать вс е критерии , необходимые для оценки качества нового ЛС . Работа продолжается на стадии клинич е ской проверки и освоения серийного промышленного производства ЛФ . В пр оцессе этой работы аналитик получает дополнит ельную информацию , которую учитывают при окон чательной отработке НД, На основе использования аналитических мет одик устанавливают оптимальный состав ингред иентов , стабильность Л Ф , оптимальные сроки ее хранения . Биофармацевтическая оценка Л Ф также осуществляется на основе применения раз личных химических и физико-химических методов анализа. Фармакокинетические исследования могут быть проведены т олько после разработки метод ик анализа ЛВ в биологических жидкостях (к рови , моче ). Вот почему все более широкое развитие приобретает биофармацевтический анализ при проведении исследований новых ЛС. Различные этапы исследования потенциальных ЛС в соответств ии с современными Правилам и организации производства и контроля качеств а лекарственных средств (СМР ) требуют привлече ния определенного набор а физических , химических и физико-химических методов . На этапе синтеза новых соединений и изучения их фармакологичес кой активности с помощью физических и химических методов устанавливают физи ко -химические константы и степень чистоты . При переходе к доклиническим и клиническим испытаниям проис ходит формирование НД. На этом этапе для испытаний подлинности используют качес твенный функциональный анализ , определение температуры плавления , а также методы УФ -, ИК - и ЯМР-спектроскопии , Для контроля степени чистоты применяют хроматографические (ТСХ , ГЖХ , ВЭЖХ ) и химические методы . Для количественног о определения биологически а кт ивного вещества используют титриме - трич еские методы , УФ-спектрофотометрию , ГЖХ , ВЭЖХ и другие методы, Биофармацевтические и фармакокинетич еские исследования требуют применения высокочувс твительных методов (УФ-спектрофотометрия , флуориметрия , ма сс - спектро метрия , радиохимические методы ). Этап перехода к промышленному производству сопровождается адаптацие й разработанных методик оце нки доброкачественности к условиям фармацевтического предприятия и проверки стабильности основных п оказателей качества на опытно- промышленных сериях ЛС. Таким образом , аналитические методы широко применяются на всех стадиях разработки н овых Л С , включая синтетические , технологическ ие , биофармацевтические , фармакокинетические исследова ния . Разработка НД на Л В и ЛФ вЂ” это итог аналити ческих исследований , связан ных с созданием ЛС . Руководствуясь НД , про визор-аналитик осуществляет затем систематический контр оль за качеством ЛС как в процессе их производства, так и при поступлении на аптечные базы ( склады ) и в аптеки. 5 Аналитическое обесп ечение качества ЛС в соответствии с требованиями международных стандартов 11редпосылками для появления на отечественном рынке ЛС , качество которых соответствует мировым стан дартам , стала разработка в Российской Федерац ии специального законодательства . Оно являет ся унифицированным и отвечает имеющимся во всем мире нормативным правилам клинической оценки ( GCP ), доклинических испытаний ( GLP ), фармаце втических исследований , организации производства и последующего контроля качества ЛС . ( GMP ). Именно на этих док ументах основывается норма тивная база оценки эффективности , безопасности и обеспечения контроля качества ЛС в т аких высокоразвитых странах , как США , Канада , Япония , страны ЕС . В указанных нормативных актах учтены также рекомендации международны х организац и й , в частности Всемирно й организации здравоохранения (ВОЗ ), Конвенции по взаимному признанию фармацевтической инспекци и и др. Только такой подход позволяет интегрирова ть отечественную фармацевтическую промышленность в мировую экономику и выйти не только на внутренний , но и на внешний рын ок Л С. Гарантией качества при проведении доклини ческих испытаний является соблюдение правил GLP (Рекомендации по организации и проведению л абораторных исследований ). Они включают строго регламентированные правила к состояни ю и содержанию животных , стандартизации всей до кументации , а также набору стандартных методо в оценки токсических свойств . Качество и в оспроизводимость доклинических испытаний потенциальн ых ЛС в большой степени зависят от би омоделей лабораторных животных — основ ных объектов исследований . Стандартизация последн их в возможных пределах может быть достиг нута в эксперименте с помощью жесткой рег ламентации содержания животных в экспериментальн о-биологических клиниках . Требования ктаким клиник ам и их персоналу , к л абораторным животным и их содержанию , помещениям и оборудованию , санитарно-гигиеническим мероприятиям изложены в виде специальных «Правил содержани я животных в токсикологическом эксперименте» . Их основу составляют отечественные и зарубеж ные законодательны е акты и правила GLP . Ведущие страны Европы и Америки при проведении клинических испытаний руководствуются едиными международными стандартами «Добротной клинической практики» ( Good Clinical Practice — GCP ). Они представляют собой свод требований , ко торые по зволяют получить достоверные униф ицированные формализованные данные , удовлетворяющие международным требованиям GCP , создают возможность для научно обоснованного суждения о внедре нии в производство и использовании в меди цине нового ЛС . Единая методология ис п ытаний и статистическая обработка данных гара нтируют качество проводимых исследований и со поставимость их с результатами аналогичных ис пытаний , проводимых в других странах . Вместе с тем GCP предусматривают защиту интересов пациента , участвующего в испытан иях , с точки зрения защиты прав человека , провозгл ашенных Хельсинкской декларацией . Предусмотрена т акже юридическая ответственность лиц , проводящих испытания. На основе рекомендаций GCP и GLP ра зрабатываются руководства по проведению доклинич еских и клинич еских испытаний новых ЛС в Российской Федерации . Ряд положений , со держащихся в GCP , уже нашли свое воплощение в работе Фармакологического комитета и других органов , осуществляющих руководство проведением испытаний новых фармакологических средств. Проблема качества продукции приобретает все большее значение во многих странах мира . С этой целыо в последние десятиле тия используются «Правила правильного производст ва» ( Good Manufacturing Practices ), сокращенно GMP , Неотъем лемой их частью является валидация , т.е. документированная оценка и подтверждение соотв етствия производственного процесса , качества полу продуктов и готового продукта установленным т ребованиям . Процесс валидации включает такие обязательные этапы , как составление письменной схемы контроля произво д ства с уч етом его особенностей и показателей качества конечного продукта , осуществление контроля п роизводства с фиксированием методик оценки пр оцесса в контрольных точках , описание приборо в и достоверности использованных методик , сос тавление , обсуждение и утверждение прото колов. Валидация процесса получения и контроля качества ЛС должна начинаться уже на э тапе наработки партий для клинической проверк и , а затем осуществляться периодически на действующих производствах . Если валидацию невозмо жно организовать н а всех производствах , то предпочтительными должны быть производства стерильных ЛС. В зависимости от фактора времени разли чают перспективную валидацию , ретроспективную и ревалидацию . Перспективной называется валидация , осуществляемая предварительно до начал а производства нового продукта . Она включает две фазы : квалификацию оборудования и квалифи кационную характеристику процесса . Первая фаза заключается в подтверждении способности оборуд ования надежно работать с учетом допустимых пределов отклонений и ошибок. За каж дую единицу оборудования устанавливаются ответст венные лица , выделяются конкретные контрольные точки процесса . Перспективная валидация обязате льно должна включать проверку оборудования и процесса в условиях «наихудшего случая» , т.е . проведения проц е сса в нижнем и верхнем пределах параметров оборудования и процессов , влияющих на качество продукта. Ретроспективная валидация проводится на с уществующем производстве , если вначале оно не было подвергнуто валидации . В определенной степени само производство продукта удовле творительного качества в течение длительного времени является своего рода валидацией проце сса. Ревалидация осуществляется периодически н запланированные сроки , а также в случаях изменения поставщика сырья , введения новых кр итериев оценки про цессов , повышения требов аний к качеству или выявления инспектирующими организациями недоброкачест венности продукци и (рекламации ). 6 Производство лекарственных средств . Основное содержание правил GMP Первые прави ла GMP были приняты в 1963 г . в США , затем в Канаде , Италии , Англии и 40 других государствах . Правила GMP являются общим руководство м , устанавливающим порядок организации производст венного процесса и проведения контроля , а также содержащим минимальные практические указан ия по современному правильному ведению п роизводства . На основе правил GMP в ка ждой стране создаются стандарты и документы , регламентирующие ведение производства отдельных видов фармацевтической продукции. В России правила GMP («Правила организации производства и контроля качества лекар с твенных средст⻠— РД 64-125-91) впервые были ра зработаны в 1991 г . с учетом опыта действующи х Правил других стран . В последующие годы появились новые правила GMP и ме ждународные стандарты . В них включены впервые или развиты новые положения , такие какупр а вление качеством , валидация . Это потребова ло переработки отечественных правил GMP . В ре зультате с учетом законодательной базы России был создан новый стандарт отрасли ОСТ 42-510-98. Он разработан в соответствии с Федераль ным законом «О лекарственных средст вах». Приказом Минздрава и Минэкономики РФ О СТ 42-510-98 «Правила организации п роизводства и контроля качества лекарственных средств ( GMP )» был введен в действие поэтапно , начиная с 1 июля 2000 г ., и является обязательным для всех организаций , производящих ЛС и ЛВ (субстанции ). Поэтапное внедрение ОСТа 42-510-98будет осуществлено в полном объеме до 31 марта 2005 г ., а для предприятий , производящих субстанции , — до 31 декабря 2008 г. Новый стандарт представляет собой свод правил по организации производства и качества ЛС , в т.ч . субстанций , предназначенных для изготовления ГЛС . П о уровню требований он не уступает аналог ичным документам ВОЗ , Европейского Союза , США . Его внедрение позволит России обеспечить производство ЛС . на современном уровне , гара нтировать и х высокое качество. В основе концепции GMP лежит понимание огр аниченных возможностей контроля качества ЛС п осле его получения в условиях проведения лабораторных испытаний . Существенным недостатком оценки качества конечного продукта является у словность пере несения оценки испытуемых о бразцов на всю контролируемую серию. Правила GMP носят системный и профилактическ ий характер . Они направлены на предотвращение ошибок и отклонений путем учета всех факторов , способных повлиять на качество го товой продукции с само го начала и до окончания производственного цикла . Внедрение этих правил невозможно без должного вниман ия к санитарии и личной гигиене на пр оизводстве , к технологической и контрольной д окументации , без современного оборудования. В соответствии с системой GM P в есь процесс производства должен быть проверен , «валидирован» , оборудование «квалифицировано» , ко нтрольно-измерительная аппаратура «откалибрована» . При чем все эти операции должны быть «задокум ентированы» . Правила GMP , содействуя выработке продук ции , одно родной внутри серий и между сериями , существенно повышают значимость выборо чного анализа готовой продукции при всех видах контроля , как на предприятии-изготовителе — выходного , так и потребительского — государственного. Таким образом , правила GMP нацелены на снижение риска , присущего фармацевтич ескому производству , который нельзя устранить только путем контроля качества конечного про дукта. 7 Управле ние качеством производства ЛС Под управлен ием качеством в фармацевтической промышленности понимают обеспечение надлежащего производст ва и контроля качества на всех этапах процесса производства ГЛС . Взаимосвязанными час тями управления качеством являются : «Обеспечение качества» , «Правила правильного производства ( GMP )» , «Контроль качества». Обеспечение качества. Это широко распространенн ая концепция , включающая комплекс мероприятий , оказывающих влияние на качество готового про дукта и гарантирующих соответствие его требов аниям НД . Система обеспечения качества предна значена для того , чтобы фармацевтическое пред приятие могло гарантировать , что разрабо тка , испытания и изготовление ЛП проведены с учетом требований GLP , GCP и GMP . Произво дство должно быть обеспечено утвержденными те хнологическими регламентами , методиками и инструк циями , а также должностными инструкциями , в которых четко определена ответственность руководящего персонала за качество готового п родукта . Контроль качества исходного сырья , вс помогательных , упаковочных материалов должен быть проведен на стадиях их изготовления или перед применением в производстве. О бязательным является проведение регистрации всех контрольных испытаний сырья , вспомогательных и других материалов , полупродуктов , готовых пр одуктов , постадийного контроля производства , калиб ровки приборов и валидация . Предприятие гаран тирует , что готовый продукт произведен в соответствии с утвержденными техническими регламентами , а реализация готового продукта осуществлена только после разрешения начальн ика ОТК (ОКК ). На предприятии должна быть в наличии документация , позволяющая контролировать условия хра нения продукта в течение срока годности у производителя , а также при т ранспортировке и до реализации . Фармацевтическое предприятие должно нести ответственность за качество выпускаемых им ЛС и гарантирова ть соответствие их требованиям НД. Правила GMP являют ся составной частью системы обеспечения качества . Они гарантируют , что производство и контроль осуществляются на предприятии согласно требованиям соответс твующей документации . Правила позволяют свести к минимуму риск производственных ошибок , ко торые нельз я предотвратить или устран ить только путем контроля качества готового продукта . Наиболее часто встречаются два типа ошибок : перекрестная контаминация и смеш ивание и перепутывай ие готовых продуктов. Правила правильного пользования ( GMP ) предусматривают : - че т кую регламентацию всех процессов производства и контроля качества пригодных для выпуска ГЛС требуемого качеств а : - проведение валидации всех ста дий производства , которые могут оказать влиян ие на качество продуктов ; - об еспеченность производства обуче нным и ква лифицированным персоналом , необх одимыми помещениями , обоснованием и обслуживанием , сырьем , вспомогательными и иными материалами необходимого качества , соответствующими условиям и для хранения и транспортировки сырья и материалов ; - наличие однозначных и четко изложенных технологич еских регламентов и инструкций для каждого конкретного производства ; - регистрацию всех этапов производства , подтверждающую вып олнение всех требуемых по регламенту операций и соответствие полученных продуктов установл енным требованиям п о количеству и по качеству ; - хранение текущей производственной документации (в т.ч . по реализации готового продукта ), что поз воляет проследить прохождение каждой серии ЛС ; - обеспечени е хранения и реализации готового продукта в условиях , позволяющих свести к миним уму риск снижения его качества ; - порядок возврата любой серии ГЛС с анализом пр ичин нарушения его качества и предупреждения повторения выявленных недостатков. Контроль качества — это часть «Правил GMP » , вклю чающая отбор проб , проведение испытаний и выд ачу соответствующих документов , гарантирующ их , что все необходимые испытания действитель но проведены , процесс производства соответствовал требованиям регламентов , а готовый продукт был реализован только в том случае , есл и его качество отвечало требованиям НД. Система контроля качества (объекты контрол я , операции , техническое оснащение , методы и др .) является неотъемлемой частью производствен ного процесса. В структуре каждого фармацевтического пре дприятия должен быть отдел контроля качества (ОКК ). Пока еще м ногие предприятия сохранили отделы технического контроля (ОТК ). Э то самостоятельное и независимое структурное подразделение , которое возглавляется квалифицированны м специалистом и руководствуется в своей работе государственными и отраслевыми документам и , р егламентирующими его деятельность. 8 Процесс производства Основной цел ью фармацевтического производства является изгот овление Л В и ГЛС . При этом использует ся исходное сырье , вспомогательные , упаковочные и маркировочные материалы . Важнейшей частью системы обеспечения качества готовых прод уктов является составленная должным образом д окументация . Она должна быть связана со вс еми разделами правил GMP и отражать их о сновные требования . Процесс производства должен осуществляться в строгом соответствии с те хнолог ическим регламентом , в котором отраж ены требования правил GMP , что обеспечивает д олжное качество готовой продукции. Важное значение придается качеству исходн ого сырья . Фармацевтические предприятия должны иметь утвержденную НД на исходное сырье , а также ста ндарт предприятия на него . Последний включает : описание сырья , ссылку на НД , указание возможных поставщиков , объемы и сроки поставки , инструкции по отбору проб и проведению входного контроля , требован ия к качеству , надлежащие условия хранения и меры предо с торожности , срок год ности или дату дополнительной проверки качест ва . Все указанные требования строго соблюдают ся и контролируются. Полученное сырье подвергают входному конт ролю по НД , для чего от каждой серии отбирают средние пробы . В производство выда ется только сырье , соответствующее НД , по разрешению ОКК . От каждой серии сырья оставляют образцы на случай проведения повторных аналитических проверок . Большое внимание уде ляется недопущению вторичной контаминации при доставке сырья . Все компоненты , входящие в состав нестерильных Л С , подвергаютс я проверке на микроб ную контаминацию , а в ходящие в состав стерильных Л С вЂ” та кже проверке на стерильность , при необходимос ти — на пи - рогенность и отсутствие м еханических включений. Процесс производства должен строго с оответствовать технологическому регламенту и гарантировать выпуск Л В или ГЛС , кач ество которых отвечает требованиям НД . Услови я проведения технологического процесса должны обеспечивать его поточность , согласованность , безоп асность и безаварийность работы технологичес кого оборудования , оптимальную загрузку . Необходим о исключить или свести к минимуму контакт ы персонала с сырьем , упаковочным материалом , гото вым продуктом в процессе его пол учения . Обеспечивается строгое документирование в сех стадий технологиче ского про цесса, Про изводится переработка образующихся отходов . Необх одимо обеспечить максимальную автоматизацию и ком - льютеризацию технологических процессов , ме ханизацию погрузочно-разгрузочных работ . Особое вн имание уделяется процессу производства стерил ьных ЛС , требующему специального комплекса мероприятий. В процессе производства осуществляется по стадийный контроль . Его проводят сотрудники ц еховой лаборатории в– 'a6 регулярно ) и ОКК (пе риодически ). Цель постадийного контроля — не допустить выпуск готового пр одукта , н е соответствующего требованиям НД . Контроль п роводится с периодичностью проверок применительн о к данному продукту и условиям производс тва в строгом соответствии с действующими отраслевыми документами , технологическими регламен та- и письменными инс трукциями. В ходе постадийного контроля проверяются : соответствие требованиям НД используемого сырь я , полупродуктов , номогательных , упаковочных и других материалов ; санитарное состояние цехов , рабочих мест и оборудования ; выполнение техно логических операци й и соблюдение технолог ических режимов работы . Результаты постадийного контроля отражаются в соответствующих журналах . В случае обнаружения отклонений от режим ов и норм технологического процесса необходим о выявить причины и принять меры по и х ликвидации , к оторые также документи руются и вносятся в досье. Большое значение придается ведению докуме нтации в процессе производства . Она должна соответствовать всем требованиям производства , быть тщательно разработана , составлена , проверена и утверждена. Основные док ументы , используемые в процессе производства : технологические регламенты , инструкции , производственные регистрационные запис и , аналитические методики , спецификации качества и другие стандарты предприятия . Процесс про изводства каждого ЛС описывается по тре б ованиям специальных инструкций , которы е должны содержать следующие данные : название , вид ЛФ и дозировку ЛС ; подлинность , к оличество и качество каждого вида исходного сырья для всех стадий производства ; описа ние операций по производству и хранению п олупрод у ктов и ГЛС ; теоретический в ыход и допустимые пределы фактического выхода готового продукта на разных стадиях ; опис ание способов упаковки и маркировки Л С ; описание необходимых контрольных анализов на каждой стадии производства и название по дразделений , ос у ществляющих контроль. Таким образом , процесс производства ЛС на каждом его этапе сопровождается контролем качества исходного сырья , упаковочных , вспомо гательных и других материалов , полупродуктов и конечного продукта. 9 Валидация и внед рение правил GMP Сог ласно новым правилам GMP основными элементами провед ения валидации являются : оценка монтажа и работоспособности всего технологического оборудовани я (в т.ч . компьютерных систем ); оценка услови й и параметров технологического процесса и допустимого предела во зможного отклонения в его проведении ; оценка методов анализа , составление протоколов и отчета , аттестующих технологический процесс. Валидация должна проводиться для каждого нового технологического процесса перед его внедрением в производство , а также для д ействующих процессов производства стерильн ых Л С (валидация технологического процесса и оборудования ). Повторная валидация (ревалидация ) проводится в случаях : изменения НД на ГЛС , сырье , вспомогательные , упаковочные и другие материал ы ; изменения технологич еской документации ; замены или ремонта оборудования ; переоборудования производственных помещений , отопительной , вентиля ционной и других вспомогательных систем ; выяв ления нерег - ламентированных отклонений в тех нологическом процессе ; плановой валидации в с о о тветствии с утвержденными графиками. Внедрение правил GMP — это средство достижения устойчивого высокого качества проду кции , мера доказательства надежности системы качества . Концепция в GMP является гибкой и учитывает местные условия , а также особен ности к онкретного предприятия . Система GMP вк лючает ряд самостоятельных правил : правила и нормы проектирования производства , правила р егистрации Л С , правила лицензирования и в алидации производства , правила самоинспектирования и государственного инспектирования п роизвод ства. Для того чтобы внедрить правила GMP , кажд ое предприятие должно : - разработат ь «Сертификаты производителя» на все выпускае мые им ЛС ; - провести оценку эффективности используемой системы конт роля качества ЛС ; - ввести с истему компьютерной регистрации состояния ка чества на всех этапах технологического процес са производства Л С ; - создать и ввести в действие систему постоянного п овышения квалификации персонала. Соблюдение правил GMP — это прежде в сего переход от контроля качества готовой продукции к обеспе чению качества на всех этапах производства . Именно этому долж ны быть подчинены вопросы реконструкции произ водственных помещений и обновление оборудования . Большое значение приобретает валидация прим енительно не только к технологическим и к онтрольным проце с сам , но и к ап паратуре , помещениям , системам , продуктам производс тва. 10 Система контроля кач ества ЛС в условиях химико-фармацевтического предприятия Связь контроля качества с технологическим процессом . Основным документом , нормирующим технологию и контроль качества серийно выпускаемых ЛС в условиях химико - фармаце втических предприятий , является промышленный регл амент . Цель разработки и использования в п роизводстве промышленного регламента состоит в создании таких Л С , которые обладают ма ксимальной фармакол о гической активностью при минимальном побочном действии , требуют малых доз для проявления терапевтического эфф екта и сохраняют эти качества в течение максимально возможного промежутка времени. Промышленные регламенты разрабатываются отраслевыми научно-иссл е довательскими институтами совместно с пр омышленными предприятиями , опытными или экспериме нтальными подразделениями этих предприятий , Требо вания по контролю качества ЛС , указанные в промышленном регламенте , имеют такой же з аконодательный характер , как треб о вания ГФ , ФС (ФСП ). Контроль за выполнением э тих требований возлагается на ОТК (ОКК ) пр едприятия. Разработка промышленного регламента осуществл яется поэтапно в соответствии с отраслевым стандартом ОСТ 42- 505-96 и включает четыре стадии. I. Разработка лаборат орного регламента — документа , которым завершаются научные исследов ания по получению ЛС в лабораторных услов иях. II. Разработка опытно-промышленного регламента — документа , которым заверша ется отработка технологии получения и контроля производства ЛС в условия х опытно-промышленного цеха. III. Разработка пускового регламента, осуществляемая на основе опытно- промышленного регламента и проектной документаци и на производство ЛС . Это документ , позвол яющий осуществить промышленное производство ново го ЛВ или ЛФ. IV. Оформление пускового регламента в про мышленный осуществляется тольк о тогда , когда достигнуты проектные данные по технико-экономическим показателям и по м ощности , а качество ЛС соответствует требован иям , установленным ГФ , ФС или ФСП . Серийный выпуск продукции осущест вляется только на основе промышленного регламента. Промышленный регламент включает следующие разделы : характеристика конечного продукта произв одства ; химическая схема производства ; технологиче ская схема производства ; промежуточные продукты , сырье и материа лы ; аппаратурная схема производства и спецификация оборудования ; излож ение технологического процесса ; отходы производст ва , выбросы в атмосферу , их использование и обезвреживание ; контроль производства ; техника безопасности , пожарная безопасность , производ с твенная санитария ; перечень производст венных инструкций ; технико-экономические нормативы ; информационные материалы. Технический и аналитический контроль осущ ествляется на всех стадиях производства ЛС . Это находит отражение в промышленном регла менте в виде так называемых «контрольных точек» , обеспечивающих соблюдение установленного технологического режима . Под контрольной точ кой понимают место , название определяемого па раметра , норматив , техническое средство и мето д его определения. В регламенте должен быть изложен точный порядок проведения контроля , т.е . перечи слены объекты и средства контроля , контролиру емые параметры , их нормативы , методы и час тота контроля. В разделе промышленного регламента «Контр оль производства» приводят описание последовател ьности вып олнения постадийного контроля . У казывают места технологической схемы , в котор ых осуществляется забор проб для выполнения анализа , дается перечень параметров , которые необходимо проверять , описываются методы ана лиза . В промышленном регламенте подробно отра ж ается система контроля качества и сходных и промежуточных продуктов , сырья и материалов . Качество ЛС обеспечивается до н ачала его производства тщательным контролем и сходного сырья. Раздел «Характеристика конечного продукта производства» включает название и основное назначение ЛС , информацию о документах , д ающих право на его производство и устанав ливающих показатели его качества , краткое опи сание свойств , виды и формы упаковок. В этом же разделе даны фармакологическая характ еристика и область применения ЛВ . З дес ь же описывают основные результаты исследован ий , характеризующие изменения свойств , внешнего вида , количественного содержания ЛВ , происходящ ие под воздействием нагрева , охлаждения , влаги , водной среды с разными значениями рН , кислорода воздуха , света , у глекислого газа и других факторов . Эти данные позв оляют сделать заключение о том , в какой степени указанные факторы ускоряют процессы разрушения ЛВ , а следовательно , установить у словия хранения и срок годности . Последний указывают в данном разделе регламе н та , причем должна быть оговорена завис имость условий и сроков хранения от вида упаковки . Указанные данные в разделе «Хар актеристика конечного продукта производства» в сочетании с НД (ФС или ФСП ) полностью отражают требования , предъявляемые к качеству выпу с каемого ЛС , и дают пр аво на его промышленное производство. Интенсификаци я химико-фармацевтических производств находится в прямой зависимости от взаимодействия всех звеньев технологического процесса : технологической схемы , оборудования , контроля и управлени я . В этой системе особое место зани мает аналитический контроль производства , который осуществляется на трех основных уровнях . Первый , локальный , уровень обеспечивает контроль какого-то одного процесса , например одной ст адии реакции , упаривания , фильтрован и я и т.д . Его ит огом является получение пр омежуточного продукта , который тут же передае тся для очистки , кристаллизации и т.д . На этом уровне необходимы быстродействующие способы анализа , которые , не задерживая техн ологического процесса , позво ляют д ать заклю чение о качестве промежуточного продукта . Для этой цели используют рефрак тометрию , колориметрию , рН -метрию , ГЖХ , ВЭЖХ . Нередко этот контроль обеспечивается непрерывн о (автоматизированный контроль ). Второй уровень предполагает управление и контроль за целой стадией разнотипных реакционных процессов , а также очистки и выделения . В данном случае суммируются выхо д и затраты на все стадии , а итогом является выпуск полупродукта для по следующих стадий производства . На этом уровне не требуется быстрых методов , так ка к потребность в полупродукте на последующих этапах может возникнуть через несколько часов и даже суток . Для анализа используют ся селективные физика -химические методы : все виды хроматографии , спектрофотометрии , полярограф ии , потенциометрическое титрован и е . Осно вная задача этого уровня — контроль соот ношения исходных и конечного продуктов (выход ) и установление ряда параметров качества с целью коррекции в последующем производстве. Третий , высший , уровень должен давать в озможность установить количество и ка чест во выпускаемого конечного продук та, а также всех произведенных сырьевых , энергетическ их и других затрат (экономичность производств а ). Оценка выпускае мого продукта производится по НД (ГФ , ФС , ФСП ). В данном случае быстродействие и периодичность анализа с ущественного зна чения не имеют . Они влияют только на п роизводительность труда службы аналитического ко нтроля . На первое место выдвигаются селективн ость и точность используемых методов . Примен яются на этом уровне рекомендуемые НД химические и физико-химические методы анализ а. Таким образо м , задачи и возможности контроля находятся в тесной взаимосвязи с технологическими пр оцессами . 5.5,2. Роль ОКК (ОТК ) в ко нтроле качества ЛС Отделы контроля кач ества (ОКК ) или ОТК осуществляют аналитический контроль на всех уровнях производства . ОКК (ОТК ) должен быть укомплектован высококвалифицированным перс оналом , иметь полный набор современного лабор аторного оборудования , приборов , реактивов , утвержд енной НД, аналитических методик и ин струкций по проведению по - стадийного контрол я процесса производства . Сотрудники ОКК (ОТК ) осуществляют проведение отбора проб исходного сырья , вспомогательных , упаковочных материалов , полупродуктов и готового продукта в соотве тс т вии с утвержденными инструкциями . Важным разделом работы является осуществление входного контроля исходного сырья , вспомогат ельных и других материалов , полупродуктов и готового продукта по соответствующей НД , а также контроля за соответствием их устан овле н ным требованиям при передаче из помещений хранения , из цеха в цех и ли на склад . Крайне важным разделом работы является валидация методов проведения анализ а. ОКК (ОТК ) проводит контроль качества го тового продукта на соблюдение всех требований ФС и наблюдени е за его стаби льностью при хранении в течение 1 года пос ле истечения установленного срока годности (н о не менее 3 лет ). Совместно с работниками других цехов и отделов принимает участие в планировании , организации и проведении по стадийного контроля процесс а производств а . Функцией ОКК (ОТК ) является регистрация всех полученных результатов анализов , проведенных в процессе изготовления серии ГЛС , в т.ч . результатов постадийного контроля (любое о тклонение тщательно анализируется ). Систематически проверяются прав ильность хранения исходного сырья , качество тары и упаковки , маркировка , оформление документации . П оследняя должна обязательно сопровождать каждую партию или серию выпущенных ЛС . Следовате льно , ОКК (ОТК ) несет ответственность за ка чество выпускаемых ЛС и о существляет всесторонний технический контроль на всех стадиях от приемки сырья до выпуска и отправки готовой продукции. Одной из основных задач ОТК является контроль за выполнением требований технологи ческого регламента и их соответствием фактиче скому веде нию производства ЛС. Структура ОТК зависит от объема и характера производства . Обычно она включает н есколько лабораторий : аналитическую , биологическую , бактериологическую и др . В крупных цехах ОТК имеет аналитические лаборатории , которые осуществляют текущ ий контроль производства и проводят выборочные анализы сырья , полу фабрикатов , промежуточных продуктов получения ЛВ . Большое внимание цеховые лаборатории уделяю т первичному контролю готовой продукции , напр имер ампулированных растворов на наличие меха ническ и х примесей , внешней формы та блеток и т.д . Если цех не имеет аналити ческой лаборатории , то в нем работают конт ролеры ОТК. Каждой серии изготавливаемой продукции в цехе (на участке ) присваивается номер . Нум ерация серий начинается с начала календарного года д ля каждого наименования продукц ии . Номер серии образуется из последовательно и слитно записываемых порядкового номера и цифры , обозначающей месяц изготовления пр одукции и двух последних цифр года. За одну серию настоек и жидких экс трактов считают продукцию , полученную после загрузки сырья одной серии в один ил и несколько перколяторов . Объем продукции в серии устанавливается по емкости отстойника . Если используются пер - коляторы малой емкос ти , то за одну серию считают продукцию массой не более 1 тонны. Одной серией растворов считают продук цию , полученную из одной емкости при одной загрузке сырья . При изготовлении растворов в небольших емкостях за одну серию при нимают продукцию массой не более 100 кг . Анал огичным образом устанавливают одну серию мазе й , но в с л учае их изготовления в небольших емкостях за одну серию п ринимают массу продукции не более 500 кг. За одну серию таблеток принимают проду кцию таблетированной массы из одного смесител я . При небольшой его емкости за одну с ерию принимают продукцию не более 20 0 кг . Одной серией растворов для инъекций счит ают количество бутылок (ампул ), раствор для которых был приготовлен в одной емкости при одной загрузке сырья. Каждая серия изготавливаемой продукции по двергается контролю в КАнЛ ОТК . Требования к контрольно-ана литическим лабораториям ОТК промышленных предприятий , производящих ЛС , ре гламентируются ОСТом 42-503-95, утвержденным Минздравмедпром ом РФ 10 октября 1995 г . Принципиальное отличие функций таких лабораторий от региональных КАн Л (центров ) состоит в том , чт о объектами контроля качества являются исходное сырье и конечная продукция собственного пр оизводства . В связи с этим в лаборатории должна быть система обозначения образцов , предназначенных для анализа их документировани я , приемки , хранения и списания . Во в с ем остальном и те и другие лаборатории имеют много общего . Это относит ся к технической компетентности , помещениям и окружающей среде , испытательному оборудованию , средствам измерения , квалификации персонала , на личию лицензии и сертификатов , наличию необхо д имой документации и регистрации р езультатов проводимых испытаний. Контрольная лаборатория ОТК должна распол агать документацией , устанавливающей методы анали за и требования к качеству продукции , норм ативной документации (ФС , ФСП , ГФ , ТУ ); докум ентами по обе спечению поддержания в до лжном состоянии оборудования и средств измере ния ; документами , определяющими систему хранения информации и результатов испытаний , а также порядок проведения анализов. Контрольная лаборатория ОТК должна иметь систему регистрации , в т.ч . образцов ЛС , поступивших на контроль , результатов прове рки их качества с расчетами и протоколами анализа , регистрацию лиц , получивших образцы. 11 Контрол ь качества ЛС в контрольно-аналитической лабо ратории центрах по контролю качества лекарствен ных сред ств ) Документы , нормирующие деятельность КанЛ . Z г -~ tr . юность аккредитованной территориальной (региональной ) контрольно-аналитической лаборатории ( КАнЛ ) *« _з : -зет организационно-методическую и производственную работу . КАнЛ должна иметь лицензию на виды д еятельно - с сотрудни ки должны быть аккредитованы по профилю р аботы . Функции КАнЛ определены приказом Минзд раве ?0 -Об усилении контроля качества лекарстве нных средств» от 25.03.94 № 53. Этот приказ направл ен на усиление эффективности контроля качеств а Л С, производимых в России и закупаемых за рубежом , на исключение возмож ности реа - ЛС , не соответствующих требованиям НД. реализации указанных целей приказом МЗ РФ № 53 утвержд ены : «Инструкция о порядке проведения государ - :• ного контроля качества ЛС , используе мых на территории РФ» ; «Инструкция о порядке проведения КАнЛ контроля • отечес твенных и зарубежных ЛС , поступающих в апт ечные и лечебные учреждения» ; «Положение о территори альной (региональной ) контрольно-аналитической лаборатории (центре контроля качества л екарственных средств )». 12 Порядок проведения государственного контроля качества ЛС устанавливает , что государственный контроль качества химик о-фармацевтических , гормональных , витамин - -: > сегментных препаратов , антибиотиков , ЛС , полученных из животного и растительного сырья , радиофарм ацевтических -г <;-;гл 7св . диагностических наборо в осуществляет Департамент МЗ РФ через ко нтрольно-аналитические лаборатории _ с. n ."! в– 'a6 . НИИКЛС и другие НИИ . Государственному контр олю подлежат все ЛС , выпускаемые как отече стве нными предпри - независимо от форм собственности и подчиненности , так и поступаю щие по импорту через аптечные базы (склады ). Государственный контроль ЛС осуществляется в виде : - предварит ельного , т.е . контроля первых 5 серий ЛП , впе рвые произведенного данным предприятием или переведен ного по какой-либо причине на это т вид контроля Департаментом МЗ РФ ; - выборочно го (последующего ), т.е . контроля любой серии ЛП , изъятого на складе предприятия-изготовителя , с мес та хранения или из аптеки ; - арбитражн ого контроля, про водимого при возникновени и споров о качестве ЛС между поставщиком и потребителем . Анализ образцов , поступивших на госконтроль , должен быть проведен в течение не более 30 дней . В случае выявле ния брака Де партамент дает указание об изъятии забракован ных ЛС. Государственный контроль осуществляется также в процессе сертификаци и Л С и при проведе нии инспектирования. Инспекционные проверки заключаются в плановом контроле за качеством ЛС на предприятиях и в организациях , которые с / зэадят, хранят и реализуют ЛС , в не за висимости от их организационно-правового статуса. 2 • Инструкци и о порядке проведения государственного контр оля качества JIC, используемых на территории Р Ф» предусма - тся общие особенности и разли чия в порядке проведения государственного кон троля отеч ественных и зарубежных JIC -: "-.р ем его видам : предварительному , последующему в ыборочному и арбитражному. 13 Отбор средней пробы для проведения государственног о контроля При отборе проб (выборок ) лекарственных средств руководств уются требованием ГФ ХГ (вып . 2, с . 15) и требованиями ФС (ФСП ). Пробы (выборки ) отбирают из отдельных с ерий (партий ) ЛС после проведения наружного осмотра , только из неповрежденных , укупоренных и упакованных согласно требованиям НД уп аковочных единиц . При отборе проб ядовитых и нарк отических ЛС необходимо руководст воваться правилами , предусмотренными соответствующими приказами , положениями , инструкциями , утвержденным и Минздравом РФ. Для проведения испытаний ЛС на соответ ствие требованиям НД проводят многоступенчатый отбор проб (выбор ок ). При этом пробу образуют по ступеням и ЛС в каждой ступени отбирают случайным образом в пропо рциональных количествах из единиц , отобранных в предыдущей ступени . Число ступеней определя ется видом упаковки : 1- я ступен ь : отбор единиц упаковочной тары (ящико в , мешков , коробок и др .); 2- я ступен ь : отбор упаковочных единиц , находящихся в упаковочной таре (коробок , флаконов , банок и др .); 3- я ступень : отбор продукции в первичной упаковке (ампул , флаконов , туб и др .). Из отобранных на последней ступени упа ковочных ед иниц после контроля по внеш нему виду беруг пробу для контроля качест ва Л С на соответствие требованиям НД . Количество Л С должно быть достаточным для проведения 4 полных анализов по всем разделам ФС (ФСП ). Порядок отбора проб дл я контроля ЛС на стерильнос т ь , пирогенность , токсичность и другие специальные виды контроля указан в ОФС (ГФ XI, в . 2) или ФС (ФСП ). Отбор средней пробы завершается составлен ием «Акта отбора средней пробы» , в котором указывается наименование ЛС , номер серии , общее количество Л С , кол ичество отобр анного ЛС . Акт составляется и подписывается комиссией , в состав которой входят начальни к ОТК , представитель КАнЛ (или заказчика ). 14 Порядок проведения КАнЛ контроля качества ЛС , поступающих в аптечные учреждения Утвержденная приказом МЗ РФ от 25.03.94 № 53 Инструкция устанавливает единый порядок контроля качества отечественных и зарубежных ЛС , поступающих в аптечные учреждения из аптечных баз ( складов ), предприятий . Перед реализацией все ле карственные средства (за исключением бактерийных и виру с ных ) подлежат обязательному контролю на аптечных базах (складах ) или в территориальных КАнЛ (ЦККЛ ). Затем в установленном порядке на основании протоколов анализа ЛС сертифицируются органами сертификац ии. Обязательному посерийному контролю на соо тветствие т ребованиям НД по всем показ ателям подлежат : ЛС , изготовленные предприятиями негосударственных форм собственности и закупле нные нецентрализованно ; ЛС , используемые для п риготовления глазных капель и инъекционных ра створов в условиях аптеки ; наркотические Л С (включая ЛФ ); ЛС для наркоза ( исключая кислород и закись азота ); ЛС , испо льзуемые в детской практике ; рентгеноконтрастные ЛС ; препараты инсулина ; ЛС , вызывающие сом нение в их качестве. Качество остальных ЛС , закупленных централ изованно или изготовленных п редприятиями государственных форм собственности, оценивается выборочно от каждой серии (партии ) по показателям НД : «Описание» , «Подлинность» , «Упак овка» , «Маркировка» . После оценки качества все перечисленные ЛС проходят сертификацию на основании протоколов анализа . ЛС для и нъекций и глазные капли подвергаются обязател ьному посерийному контролю на соответствие НД по показателям «рН» и «Механические прим еси». Образцы всех поступивших по импорту се рий гормональных , ферментных и других Л П из животного сырья и антибиотиков н аправляются в НИИКЛС , а препаратов крови , консервантов и кровезаменителей — в гематоло гический научный центр РАМН . Образцы ЛП , т ребующих проверки на стерильность и пирогенно сть , направляются по указаниям Департамента М З РФ в соответствующие Н ИИ для выполнения испытаний по этим показателям. Каждая партия лекарственного растительного сырья (ЛРС ) должна проверяться на соответств ие требованиям ГФ XI или НД по показателям : «Подлинность» , «Измельченность» , «Степень заражен ности амбарными вредителями » , а также на отсутствие радиоактивности. Все направляемые на контроль отечественны е препараты должны сопровождаться паспортом О ТК предприятия , а зарубежные — сертификатом качества фирмы-производителя. В случае выявления несоответствия ЛС т ребованиям НД ил и обнаружения скрытого брака в процессе хранения до истечения срока годности предъявляется рекламация предприя тию или фирме-изготовителю Л С . Если после дний отказывается от удовлетворения претензий , образцы этих Л С направляются на арбит ражный контроль в с оответствующий НИИ . 15 Положен ие о территориальной контрольно-аналитической лаб оратории Предусмотренный утвержденными приказом № 53 Инструкциями поряд ок проведения контроля качества Л С осуще ствляется в КАнЛ (ЦККЛ ). На региональном уровне к онтрольно-разрешит ельная система и система сертификации , осуществляющие в РФ контроль качества ЛС , представлены органами по сертифи кации ЛС (ОС ) и контрольно-аналитическими лабор аториями (центрами контроля качества лекарств ). Таким образом , аккредитованн ая КАнЛ является час тью контрольно - ра зрешительной системы обеспечения качества ЛС и вместе с тем частью системы по сертификации Л С . Ряд функций ОС и КАн Л (ЦККЛ ) осуществляют в результате совместной деятельности . Вместе с тем каждая из них имеет свои конкретные задачи. С :гла сно «Правилам по проведению сертификации ЛС» КАнЛ и ЦККЛ осуществляют свою деятельность в соответ - с -Положением о контрольно-аналитической лаборатори и» . КАнЛ (ЦККЛ ) подотчетна Департаменту МЗ РФ по "г ственной деятельности как часть системы сертификации . Она осуществляет к онтроль качества ЛС в строгом со - с тр ебованиями НД. .должна быть полностью независимой от коммерчес кого , финансового или иного давления , которое может по - - объективность заключения о качестве ЛС . Являясь государственным учреждение м , КАн Л по финансовым во - -г >:«сач подчинена органам государственной власти. Основные задачи , предусмотренные «Положением о территориальной КАнЛ (ЦККЛ )» и «Пра вилами по проведению сертификации ЛС в РФ » : 1. Контроль за качественным обеспечением лекарственной п омощи населению , предотвращение случаев отпу ска недоброкачественных ЛС. 2. Проведени е Государственного контроля качества ЛС , пост упающих на оптовые предприятия (независимо от форм их собственности ) от всех отечествен ных производителей ЛС и от зарубежных фир м ; ЛС , поступающих в предприятия , занятые их реализацией и закупкой. 3. Проведение контроля качества ЛС , изготавливаемых аптека ми всех типов , мелкорозничными аптечными учре ждениями , фармацевтическими предприятиями , акционерным и обществами и другими предприятиями тер риториального подчинения (независимо от ор ганизационно-правового статуса ). 4. Осуществлен ие Государственного надзора за производственной деятельностью аптечных учреждений и предприя тий территориального подчинения. КАнЛ выполняет следующие основные функции : 1. Пр оводит выборочный контроль качества ЛС. 2. Осущест вляет контроль за качеством воды очищенной , за скоропортящимися и нестойкими ЛП в аптеках. 3. Биологи ческий контроль качества ЛС и ЛРС , содержа щих сердечные гликозиды. 4. Проводит (при наличии микробиологической слу жбы в КАнЛ ) микробиологический контроль изготовленных в аптеках стерильных ЛС , воды очищенной , смывов с флаконов , упаковочных и других материалов. 5. Контролируе т выполнение аналитическими кабинетами (столами ) аптек требований «Инструкции по контролю к ачества Л С , приготавливаемых в аптеках». 6. Осуществляе т государственный надзор за соблюдением техно логических и санитарных норм при изготовлении ЛС , за соответствием прав изготовителя вы данным лицензиям на те или иные лекарстве нные формы , за соблюдением порядка уч е та и правил хранения ЛС. 7. Анализи рует условия производственной деятельности аптеч ных учреждений и на этой основе делает заключение о возможности соблюдения технологии производства Л С , фармацевтического порядка и санитарного состояния. 8. Делает соответствующ ие предписания на основе полученного при фармобследовании заключения по улучшению производственной деятельности аптек и контролирует их выполнение. 9. В сл учае выявления недоброкачественных ЛС приостанав ливает их реализацию и направляет заключение в Департаме нт МЗ РФ и территориал ьные органы управления здравоохранения или ап течной службы. Для проведения в КАнЛ контроля качеств а изготовленных ЛС производится изъятие из аптек лекарственных форм в соответствии со следующими нормами . Из хозрасчетных аптек и аптечн ых пунктов первой категории изымается не менее 0,1% приготовленных ЛС (при наличии провизора-аналитика в аптеке ) и 0,3% ( при его отсутствии ). Из аптек лечеб - но-проф илактических учреждений ежемесячно изымается не менее : 20 ЛФ вЂ” из аптек 1 группы ; 15 — 2 г р уппы ; 10 — 3 группы ; 5 — 4-5 группы ; 3 — 6-8 группы. Из числа изымаемых на анализ ЛС 40% д олжны составлять ЛФ с одним ингредиентом , 40% — с двумя , 10% — с тремя и 10% — с четырьмя и более ингредиентами. В КАнЛ изымаемые из аптек ЛФ анали зируются по всем вх одящим в их сос тав ингредиентам . Рефрактометрическим методом доп ускается осуществлять контроль не более 10% ЛС. Согласно указанным нормам КАнЛ имеет п раво беспрепятственно изымать ЛС и проводить отбор проб в необходимых количествах из аптечных учреждений , получать от них все необходимые документы по результатам к онтроля качества ЛС. Для нормальной деятельности КАнЛ необходи мо иметь соответствующую материальную базу . О на должна располагаться в нескольких помещени ях , в которых размещаются аналитическая , весов ая , физико-химическая , хроматографиче - ская лаборатории , лаборантская и др . Между ними должны быть обеспечены рациональная взаимосвязь , благоприятные условия для выполнения контро ля качества ЛС , удобное размещение необходимо го оборудования , приборов и апп а рат ов , применение безопасных методов труда (соблю дение техники безопасности ). КАнЛ должна иметь правовые документы (Положение о КАнЛ , коп ия устава , договор об аренде помещения ), но рмативные документы (ГФ , зарубежные фармакопеи , ОСТы , инструкции , приказы М З РФ , ФС , НД фирм-изготовителей и др .). Для проведения биологического и микробиол огического контроля должны быть оборудованы п омещения , отвечаю щие требованиям этих видов ко нтроля (посевная с боксом , термостатная , диагно стическая , стерилизационная , моеч - но- дистилляци онная , кладовая , биопункт ). Поддержание необходимых условий в помещениях баклаборатории должно отражаться в журнале контроля и в э ксплуатационной документации. КАнЛ должна быть оснащена приборами , оборудованием , реакт ивами , стандартными образцами , эталонами , раст ворителями , справочной литературой , а также ко пировальными аппаратами и компьютерной техникой . Очень важно иметь модемную связь с о рганами сертификации , оборудование и средства измерений должны отвечать требованиям стандартов и НД на испо л ьзуемые методы анализа. В КАнЛ должны быть документы на вс е испытательное и измерительное оборудование : регистрационные документы (журналы , карты , листы ), данные об аттестации оборудования , о неисп равностях , ремонтах , документы по эксплуатации и техническо му обслуживанию (паспорта , а кты проверок и др .). Окружающая среда , в условиях которой проводятся анализы , не дол жна влиять на их результаты и являться причиной погрешности измерений. В КАнЛ должен быть установлен порядок регистрации и хранения документов . Обяза тельной регистрации подлежат все поступающие на контроль образцы ЛС , результаты проверки их качества , протоколы анализов и др. К числу документов на контролируемые о бразцы ЛС относятся : журнал регистрации ЛС , поступивших на контроль ; аналитический пас порт (на отечественные ЛС ); оригинал или заверенная копия сертификата (на зарубежные Л С ); акт отбора средней пробы. Документация на порядок проведения анализ ов и регистрации полученных данных : рабочие журналы с расчетными данными оценки качест ва ЛС ; прото колы анализов ; журнал регис трации протоколов анализа. Срок хранения документов с результатами проверки качества ЛС должен соответствовать сроку годности ЛС. В КАнЛ должны быть инструкции о по рядке обеспечения сохранности изъятых на конт роль образцов ЛС и о порядке возврат а заказчику образцов , оставшихся от проведени я контроля. КАнЛ принимает участие в работе или вносит предложения лицензионным , аттестационным , аккредитационным комиссиям , втом числе и по вопросам лишения лицензий . Оказывает организ ационно-ме тодическую помощь аптечным учреждени ям по вопросам улучшения контроля качества ЛС . Организует и проводит на рабочих ме стах стажировку сотрудников , назначенных на д олжность провизора-аналитика . Выполняет роль учебн о-методической базы для студентов фармацев т ических учебных заведений. Коллектив КАнЛ несет ответственность за своевременность выполнения своих функций , за достоверность результатов контроля ЛС , объектив ность итогов надзора за фармацевтической деят ельностью , за правильность отражения в докуме нтах ре зультатов проверок и ведения уч ета показателей производственной деятельности , до стоверность содержания отчета , качество приготовл енных реактивов и титрованных растворов , объе ктивность отражения результатов оценки качества ЛС в аналитических паспортах . Пол н ую ответственность за качество и своев ременность выполняемых КанЛ функций несет ее заведующий . О результатах производственной д еятельности он ежегодно отчитывается перед Де партаментом. 16 Контроль качества ле карств , изготавливаемых в аптеках Общие положения о внутриаптечном контроле . В ся производственная деятельность аптеки направле на на обеспечение высококачественного изготовлен ия Л С для населения и лечебно-профилактич еских учреждений . Достигается это за счет строгого выполнения технологии изготовления ЛФ, соблюдения фармацевтического порядка и санитарного режима , правильно и четко организ ованного внутриап - течного контроля , правил и сроков хранения и отпуска ЛС. Внутриаптечный контроль осуществляется в соответствии с Приказом МЗ РФ от 16 июля 1997 г . № 214 «О контроле качества лекарственных средст в , изготавливаемых в аптеках» . Приказом утверж дены три документа (приложения к приказу 1, 2, 3): 1. «Инструк ция по контролю качества лекарственных средст в , изготавливаемых в аптеках» , содержащая 8 прил ожений. 2. «Типовые профессионально-должностные требования к пр овизору , занятому контролем качества ЛС , изгот авливаемых в аптеках (провизору-аналитику )». 3. «Сроки г одности , условия хранения и режим стерилизаци и ЛС , изготовленных в аптеках». В соответствии с Приказом МЗ РФ № 214 в аптеках должны быть созданы усло вия , необходимые для выполнения всех утвержде нных требований , инструкций , нормативов , положений . Контроль качества Л С , изготавливаемых в аптеках , должен осуществляться провизором-аналити ком высокой квалификации , владеющи м т еоретическими знаниями и практическими навыками в соответствии с «Типовыми требованиями» (приложение 2 к приказу ). Провизоры-аналитики долж ны быть аккредитованы на этот вид фармаце втической деятельности и обязаны владеть всем и видами внутриаптечного кон т роля . Выполнение отдельных видов внутриаптечного контр оля осуществляет провизор-технолог. Внутриаптечный контроль — это комплекс меропри ятий , направленных на своевременное предупреждени е и выявление ошибок , неточностей , возникающих при изготовлении , оформл ении и отпуск е лекарств. Контроль осуществляется в строгом соответ ствии с «Инструкцией по контролю качества лекарственных средств , изготавливаемых в аптека х» , угвержденной Приказом МЗ РФ № 214 (приложе ние 1). В ней предусмотрены все необходимые мероприятия, обеспечивающие изготовление в а птеках ЛС , качество которых соответствует тре бованиям , регламентированным ГФ , действующими НД (ОФС , ФС , ФСП ), приказами и инструкциями М инздрава РФ . Действие Приказа МЗ РФ № 214 распространяется на все аптеки (в т.ч . гом еопа т ические ), находящиеся на территории России независимо от форм собственности и ведомственной принадлежности. Система внутриаптечного контроля включает проведение предупредительных мероприятий и разли чных видов контроля , таких как приемочный , органолептическ ий , письменный , опросный , физический , химиче ский , контроль при отпуске. Руководитель аптеки обязан обеспечить условия для проведения всех указанных видов конт роля . Для выполнения контроля в аптеках до лжны быть оборудованы аналитические кабинеты (столы ), ос нащенные всем необходи - 2- - с :гл асно «Инструкции» (приложение 1). Незави с имо от источника поступления все ЛСи JIB , пос тупающие в аптеку , подвергаются приемочному к онтролю . Все ~ I : - зленные в аптеке по индивид уальным рецептам и требованиям лечебных учре жд ений (в т.ч . гомеопатические ), триаптечная заготовка , фасовка , концентраты и полуфабрикаты подвергаются письменному , органолептиче с- К онтролю при отпуске обязательно , о просному и физическому — выборочно , химическ ому — в соответ - . с разделом 8 Инструкции — «Химический контроль» — обязательно или выборочно (в зависимости от вида Л Ф ). 17 Предупредительные м ероприятия Больш ое значение в обеспечении фармацевтического порядка и качества изготов ления ЛС имеет организация и про ведение предупредительных мероприят ий . К ним относ ится соблюдение санитарных норм и правил противоэпидемичес кого режима, правил асептики при изготовлении ЛС в соответствии с действующими нормативными документами , ин струкц иями и приказами . Все эт о способствует изготовлению высококачественных ЛС. Соблюдение требований и правил получения , сбора , хранения и изъятия для испытаний на стерильность воды очищенной , воды для инъекций , стерильных растворов , требований к приготовлению и контролю качества растворов для новорожденных , а также правил приго товления ЛС в асептических условиях , и зготовления нестерильных ЛС определены «Инструкц ией по санитарному режиму аптечных учреждений (аптек )» , утвержденной Приказом МЗ РФ № 309 от 21 октября 1997 г . Чем строже соблюдает ся санитарный режим , тем меньше микробн ая загрязненность ЛС. Предупредительные мероприятия включают обеспе чение исправности и точности приборов , аппара тов и весового хозяйства , систематической их проверки . Важное значение имеет контроль за правильностью выписываемых рецептов и требов аний лечебн ых учреждений , за соблюдением технологии ЛС , ее соответствием требованиям ГФ , НД и методических указаний , действующих приказов и инструкций . Любые отклонения и нарушения норм метрологии и технологии в лияют на качество изготавливаемых ЛС . Пригото вление ЛС п о индивидуальным прописям , а также внутриаптечной заготовки , концентрат ов и полуфабрикатов считается законченным тол ько после оценки их качества и правильнос ти оформления . В аптеке должны быть создан ы необходимые условия для хранения ЛС в соответствии с и х физико-химическими свойствами и требованиями ГФ , чтобы они выдерживали установленные НД сроки годности. Особые требования предъявляются в аптеке к правильности оформления и заполнения ш тангласов . В помещениях хранения на всех ш тангласах с ЛС должны быть у казаны : номер серии предприятия-изготовителя , номер ана лиза КАнЛ (ЦККЛ ), срок годности , дата заполн ения и подпись заполнившего штанглас . На ш тангласах , заполненных ЛС , содержа щими сер дечные гликозиды , должно быть указано количес тво ЕД /г ЛРС или ЕД /мл ЛС. В ассистентских комнатах на всех штангласах с ЛВ должны быть указаны : дата заполнения , подпись заполнившего штанглас и проверившего подлинность ЛВ . На штангласах с ЛВ списков А и Б должны быть указаны высшие разовые и суточные дозы , а на штангласах с ЛВ , п р едназнач енными для изготовления стерильных ЛФ , — предупредительная надпись «Для стерильных лекарс твенных форм». Штангласы с растворами , настойками , концент ратами должны быть обеспечены нормальными кап лемерами или пипетками . На штангласе указывае тся число к апель в определенном объеме . Заполнение штангласа или бюретки в бюрет очной установке должно производиться только п осле полного использования ЛС и соответствующ ей обработки штангласа (бюретки ). Номенклатура концентратов , полуфабрикатов и внутриаптечной заго товки ЛС , изготавливаемы х в аптеках региона , должна утверждаться т ерриториальной КАнЛ . В этот перечень могут включаться только те прописи , на которые имеются методики анализа для химического к онтроля и установлены сроки годности . Исключе ние составляют нек о торые внутри - ап течные заготовки для ЛФ наружного применения и гомеопатические разведения , анализ которых не может быть произведен в условиях аптеки . Их готовят в присутствии провизора-ана литика или провизора-технолога. 18 Приемочный контроль Цель приемо чно го контроля — предупреждение поступле ния в аптеку некачественных ЛС . Он заключа ется в проверке всех поступающих ЛС на соответствие требованиям ФС по показателям : «Описание» , «Упаковка» , «Маркировка» , а также наличия сертификатов и других документов , п одтв е рждающих качество ЛС в соотве тствии с действующими приказами и инстру кциями . Этот вид контроля осуществляет зав . отделом запасов. Контроль по показателю «Описание» предусм атривает проверку внешнего вида , запаха . В случае сомнения в качестве образцы ЛС нап р авляются в КАнЛ (ЦККЛ ). Эти ЛС хран ятся в аптеке изолированно от других с обозначением «Забраковано при приемочном контр оле». При проверке по показателю «Упаковка» главное внимание обращается на ее целостность и соответствие упаковки фи - зико-химическим св ойствам лекарственных средств. При контроле по показателю «Маркировка» уделяют внимание правильности оформления этике тки, а также соответствию маркировки н а первичной , вторичной и групповой упаковке и наличию листовки-вкладыша (на русском язык е ). На этикет ках должны быть указаны : пр едприятие-изготовитель , название ЛС , масса или объем , концентрация или состав , номер серии, номер анализа , срок годности , дата фа совки . На ЛС , содержащих сердечные гликозиды , должно быть указа но количество ЕД /г ЛРС или ЕД /мл ЛС . Если ЛС пр едназначены к изготовлению растворов для инъе кций и инфузий , то на этикетке должно б ыть указано «Годен для инъекций» . Упаковки с ядовитыми и наркотическими ЛС должны быть оформлены в соответствии с требованиями действующих приказов и инструкций. Лекарственное растительное сырье , поступающее от населения , проверяется по показателю «Внешние признаки» в соответствии с требованиями ГФ или другой НД , после чего направляется на а нализ в территориальную КАнЛ (ЦККЛ ). 19 Письменный контроль Письменный к онтр оль осуществляет провизор-технолог . Суть его состоит в оформлении паспортов письмен ного контроля при изготовлении Л Ф по рецептам и требованиям лечебных учреждений . В паспорте должны быть указаны : дата из готовления , номер рецепта (номер больницы ), наим ено в ания взятых ЛВ , их количества , число доз , подписи изготовившего , расфасовавшег о и проверившего изготовленную ЛФ. Все расчеты должны производиться до из готовления ЛФ и записываться на оборотной стороне паспорта . Паспорт заполняется немедленн о после изготовл ения ЛФ , по памяти , на латинском языке , в соответствии с посл едовательностью технологических операций . В случа е использования полуфабрикатов и концентратов в паспорте указываются их состав , концентра ция , взятый объем или масса . При изготовле нии порошков , с уппозиториев , пилюль ук азываются общая масса , количество и масса отдельных доз . Общая масса пилюль или супп озиториев , концентрация и объем (масса ) изотони рую - щих и стабилизирующих веществ , добавленны х в глазные капли , растворы для инъекций (инфузий ), дол ж ны быть указаны н е только в паспортах , но и на рецептах. Ведение паспортов письменного контроля об язательно и в том случае , когда ЛФ изг отавливаются и отпускаются одним и тем же лицом . Паспорт при этом заполняется в процессе изготовления ЛФ. Изготовленные Л Ф , рецепты и паспо рта передаются фармацевтом на проверку провиз ору-технологу , который осуществляет контроль . Суть контроля состоит в установлении соответствия записей в паспорте и в рецепте , а также в проверке правильности расчетов . Есл и провизором-анал и тиком проведен полный химический контроль качества данного Л С , то на паспорте проставляется номер анали за и подпись провизора-аналитика . Паспорт письменного контроля храни тся в аптеке в течение двух месяцев. Опросный контроль . Опросный контроль осуществл яется провизором-технологом в тече ние рабочего дня после изготовления фармацевт ом не более пяти ЛФ . Суть опросного ко нтроля состоит в том , что провизор-технолог называет первое входящее в ЛФ лекарственно е вещество , а при контроле ЛФ сложного состава указы в ает также его коли чество . После этого фармацевт должен назвать все остальные ЛВ , входящие в ЛФ , и их количества . При использовании для пригот овления ЛФ полуфабрикатов или концентратов фармацевт называет их состав и концентра цию. Органолептический контроль . Является обязательным и проводится провизором-тех нологом или провизором-аналитиком . Органолептический контроль заключается в проверке каждой Л Ф (в т.ч . гомеопатической ) по показателям : «О писание» , включая внешний вид , запах , однородно сть , отсутствие меха нических включений (в жидких ЛФ ). На вкус проверяются выборочно ЛФ , предназначенные для детей . Однородность порошков , гомеопатических тритураций , мазей , пилюль , суппозиториев проверяется до разделения мас сы на дозы в соответствии с требованиями ГФ . Провер к а однородности этих ЛФ осуществляется выборочно у каждого фармац евта в течение рабочего дня. Физический контроль . Выполняется провизором-аналитиком и заключается в проверке общей массы (объема ) ЛФ , количест ва и массы отдельных доз (не менее тре х ), входящи х в данную ЛФ . Физическому контролю подлежат : - каждая серия фасовки и вн утриаптечной заготовки (включая фасовку промышлен ной продукции и гомеопатических ЛС ) — не менее трех упаковок ; - ЛФ , изг отавливаемые по индивидуальным рецептам (требован иям ), выборочно в течение рабочего дня с учетом всех видов ЛФ , но не менее 3% от количества ЛФ , изготовленных за день ; - каждая серия ЛФ , требующих стерилизации после расф асовки (до стерилизации ), в количестве не м енее пяти флаконов (бутылок ); - число гомеопатических гранул в о пределенной мас се навески в соответствии с требованиями НД. Нормы отклонений , допустимых при изготовле нии ЛФ , регламентируются «Инструкцией по оцен ке ЛС , изготавливаемых ваптеке» , утвержденной Приказом МЗ РФ № 305 от 16.10.97 г. Химический контроль . Выполн яется только провизором-аналитиком и заключается в оценке качества изготовленного ЛС по показате лям «Подлинность» , «Испытания начистоту и доп устимые пределы примесей» (качественный анализ ) и «Количественное определение» (количественный анализ ) лекарственн ы х веществ , входящих в его состав. Качественный анализ выполняется обязательно или выборочно в зависимости от объекта исследования , Такж е обязательным или выборочным может быть полный химический контроль , включающий как ка чественный , так и количественный ан ализ. Обяза тельно подвергаются качественн ому анализу : вода очищенная , вода для инъе кций ежедневно (из каждого балло на , а при подаче воды по трубопроводу — на каждом рабочем месте ) на отсутствие хлоридов , сульфатов и солей кальция . Вола для приготовления ин ъекционных растворов по двергается дополнительным испытаниям на наличие восстанавлива ющих з-е ^егтз . солей аммония и диоксида углерода (в соответствии с треб ованиями ГФХ 1). Выборочному качественному анализу подлежат ЛФ , изготовленные по индивидуальным рецеп там и требованиям ле чебных у чреждений , у каждого фармацевта в течение дня , но не менее 10% от общего количества изготовленных ЛФ . Про верке при этом подве ргаются различные виды ЛФ , но особое внима ние уделяется : ЛФ для детей , ЛФ , применяемы м в глазной практи ке , ЛФ , содержащим наркотические и ядовитые вещества , гомеопатичес ким ЛФ четвертого десятичного разведения , сод ержащим ядовитые и сильнодействующие вещества различной химической природы . Результаты качест венного анализа регистрируются в журнале. Обязательн ому полному химическому конт ролю (качественному и количественному анализу ) подвергаются : - все р астворы для инъекций и инфузий до стерили зации , включая определение рН изотонирующих и стабилизирующих веществ ; - у тех же растворов после стерилизации проверяются значение рН , подлинность и количественно е содержание действующих веществ (стабилизаторы после стерилизации проверяются в случаях , п редусмотренных инструкциями и НД ); - стерильны е растворы для наружного применения (интраваг инальные , офтальмологические — для о рошен ий , растворы для лечения ожогов , открытых ран и др .); - глазные капли и мази , содержащие наркотические и ядовитые вещества (содержание изотонирующих и стабилизирующих веществ в глазных каплях проверяется до стерилизации ); - все ле карственные формы для нов орожденных детей ; - растворы атропина сульфата и кислоты хлористоводородн ой (для внутреннего употребления ), растворы рту ти дих - лорида и серебра нитрата ; - все к онцентраты , полуфабрикаты , тритурации , в т.ч . жи дкие гомеопатические разведения и их тритурац ии ; - вс я внутриаптечная заготовка ЛС (каждая серия ); - стабилиза торы , применяемые при приготовлении растворов для инъекций , и буферные растворы , используемы е при изготовлении глазных капель ; - концентра ция спирта этилового при разведении в апт еке , в случае необходимо сти — при приеме в аптеку со склада , а также в водно-спиртовых гомеопатических растворах и кап лях (каждая серия ); - гомеопати ческие гранулы на распадаемость (каждая серия ) в соответствии с требованиями НД. В порядке исключения сложные по своему составу ЛФ дл я новорожденных детей и гомеопатические ЛФ , не имеющие методик качественного и количественного анализа , изгота вливаются под наблюдением провизора-аналитика или прови - зора-технолога или на них выполняю тся только качественные реакции. Выборочному полному хи мическому контро лю подвергаются ЛФ , изготовленные в аптеке по индивидуальным рецептам или требованиям лечебных учреждений — не менее трех п ри работе в одну смену с учетом всех видов ЛФ . Особое внимание при этом уд еляется на : ЛФ для детей , ЛФ , применяемые в глазной практике , ЛФ , содержащие наркотические и ядовитые вещества , растворы для лечебных клизм. 20 Особые требования к контролю качества стерильных растворов К стерильным растворам аптечног о изготовления относятся : растворы для инъекц ий и инфузий , глазные капли , офтальмологи ческие растворы для орошений , все растворы для новорожденных , некоторые растворы для н аружного применения . Контроль их качества осу ществляется в соответствии с требованиями ГФ , «Методических указаний по изготовлению стер ильных растворо в в аптеках» и утв ержденной Приказом № 214 «Инструкции по контролю качества ЛС , изготовленных в аптеках». Изготовление стерильных растворов не допу скается при отсутствии данных о химической совместимости ингредиентов , входящих в их с остав , о технологии изгот овления и реж име стерилизации , а также при отсутствии м етодик для их полного химического контроля . Вода очищенная , вода для инъекций , лекарств енные вещества , вспомогательные материалы , использ уемые для приготовления стерильных растворов , должны соответств о вать требованиям ГФ и другой НД . До стерилизации растворы для инъекций и инфузий подвергаются полном у химическому контролю . После стерилизации ра створы вновь контролируют по внешнему виду , значению рН , подлинности и количественному содержанию каждого ингр е диента . Для испытаний от каждой серии растворов для инъекций отбирается один флакон. Микробиологический контроль на стерильность и испытания на пирогенность растворов для инъекций и инфузий проводят согласно ГФХ 1, а контроль на механические включения — в с оответствии с Инструкцией (приложе ние 8). В Инструкции по контролю инъекционных и офтальмологических растворов и глазных к апель , изготовленных в аптеке , на механические включения рассмотрен порядок проведения конт роля (первичного и вторичного ). Первичн ый к онтроль (до стери лизации ) осуществляется после фильтрования и фасовки растворов . Просматривается каждая бутылка . При обнаружении механических включений повт орно фильтруют , вновь просматривают , укупоривают , маркируют , стерилизуют. Вторичному контролю (после стерилизации ) подлеж ат все 100% флаконов , которые прошли стадию с терилизации , до их оформления и упаковки . Асептически приготовленные растворы просматривают только один раз (после разлива или стер илизующего фильтрования ). Контроль на отсутствие механическ их включений выполняет провизор-технолог , руководствуя сь разделами Инструкции , в которых описаны условия проведения и техника контроля. При наличии механических включений бутылк и (флаконы ) укладывают отдельно в специальную тару . Они считаются забракованным и , т.к . не удовлетворяют требованиям ГФ , НД , прик азов и инструкций МЗ РФ . Одновременно пров еряется объем раствора в упаковке и качес тво укупорки . Хранят стерильные растворы в условиях , соблюдения которых требуют физико-хим ические свойства входящих в них к о мпонентов , и не более установленного с рока годности . По его истечении они подлеж ат изъятию . Повторная стерилизация не допуска ется. 21 Сроки годности , условия хранения и режим стерил изации лекарственных средств , изготовленных в аптеках Указанные св едения изл ожены в Приказе МЗ РФ № 214 от 16 июля 1997 г . «О контроле качества ЛС , изготовленных в аптеках» (приложение 3). Это важнейший нормативный документ , включающий наим енование ЛС , состав ЛФ , срок годности (в сутках ) при определенных температурных интервал ах , у словия хранения , режим стерилизац ии (температура , время ). Содержит 246 наименований ЛС (в т.ч . гомеопатических ), концентратов и п олуфабрикатов , номенклатура которых подразделяется на 9 групп : стерильные растворы во флаконах и бутылках , герметично укупорен н ые с резиновыми пробками под обкатку (раство ры для инъекций и инфузий , другие стерильн ые растворы , капли глазные , офтальмологические растворы для орошения , концентраты для изго товления глазных капель ); ЛС для новорожденных детей , в т.ч . растворы для внутр е ннего употребления , растворы и масла д ля наружного применения , глазные капли , порошк и , мази ; прочие мази ; порошки ; микстуры и растворы для внутреннего применения ; концентрир ованные растворы для изготовления жидких ЛС ; полуфабрикаты для изготовления наружн ы х жидкостей , капель для носа , порошков и мазей ; гомеопатические гранулы и водно- спиртовые разведения (потенции ). Сроки годности указанных ЛС рассмотрены в главе 8 (раздел 8.5). По истечении указанных сроков годности не востребованные ЛФ изымаются. 22 Контрол ь при отпуске Этому виду контроля обязательно подвергаются все изготовл енные в аптеке ЛС (в т.ч . гомеопатические ) при отпуске . При этом проверяется соответст вие : упаковки ЛС физико-химическим свойствам в ходящих в его состав ингредиентов ; указанных в рецепт е доз ядовитых , наркотических и сильнодействующих Л В возрасту больног о ; номера на рецепте и этикетке ; фамилии больного на квитанции , этикетке и рецепте (или его копии ); содержания копий рецептов и их оригиналов ; оформления ЛС действующим требованиям. Особ ое внимание при отпуске обраща ется на оформление предупредительными надписями ЛФ , изготавливаемых в аптеках для лечебны х учреждений . Например , на все ЛС , отпускае мые в детские отделения лечебных учреждений , наклеивается предупредительная надпись «Детское », на растворы для дезинфекции — над пись «Для дезинфекции» , «Обращаться с осторож ностью» и т.д. На этикетках ЛС , изготовленных в аптек ах для лечебных учреждений , должны быть ук азаны : состав ЛС , номер лечебного учреждения , название отделения (кабинета ), номер анализ а , срок годности . Гомеопатические ЛС оформляют ся и отпускаются из аптек в соответствии с требованиями действующих НД и приказов . Работник , отпустивший приготовленное в аптек е ЛС , должен поставить свою подпись на оборотной стороне рецепта (требовани я ). 23 Основные требования , предъявляемые к прове дению внутриаптечного контроля и его результа там Внутриаптечный контроль , являясь частью фармацевтического а нализа , отличается экспрессностью , т.е . быстротой проведения испытаний на подлинность и коли чественно го определения , минимальными затратам и анализируемого Л С , возможностью проведения анализа без изъятия изготовленного Л С. Качественные реакции могут быть выполнены на предметном или часовом стеклах , в фарфоровых чашечках , на полосках фильтровальной бумаги , что позволяет работать с 1-5 капл ями раствора или 0,001-0,02 г порошков . Некоторые испытания выполняют в пробирках . Используют т акже реактивные бумажки (фильтровальную бумагу , пропитанную реактивом ), реактивные пленки , палоч ки. При выполнении количествен ного определ ения в большинстве случаев отбирают 1-2 мл ж идкой лекарственной формы или 0,05 г порошка и титруют с помощью микробюретки соответствую щим титрантом. Для решения вопроса о доброкачественности анализируемого ЛС следует сопоставить резуль таты коли чественного определения (в т.ч . при выполнении количественного химического кон троля ) с допустимыми нормами отклонений , регла ментированными приказом МЗ РФ № 305 от 16 октя бря 1997 г . В утвержденной этим приказом «Инс трукции по оценке качества ЛС , изготавлив а емых в аптеках» указаны нормы отклонений от прописи по массе или объему (табл . 5.1). Допустимые отклонения в массе твердых и жидких ЛФ Поро шки и суппозитории Жидкие ЛФ Прописанная масса отдельных ЛВ , г Отклонения ,% Пр описанный общий объем , мл Отклонения , % До 0,02 +20 До 10 ± 10 0,02-0,05 + 15 10-20 +8 0,05-0,2 + 10 20-50 +4 0,2-0,3 +8 50-150 ± 3 0,3-0,5 ± 6 150-200 ± 2 0,5-1,0 +5 Свыше 200 + 1 1,0-2,0 ± 4 2,0-5,0 ± 3 5,0-10 +2 Свыше 10 + 1 Кроме отклон ений по массе и объему от прописи , Инс трукцией предусмотрено , что неудовлетворительн ость изготовления ЛС , в т.ч . стерильных , уст анавливается по таким показателям качества , к ак : несоответствие по описанию (внешний вид , цвет и запах ), по прозрачности и цветнос ти , распадаемости , измельченное™ ил и с мешиванию порошков , мазей , суппозиториев ; напичие видимых механических включений ; несоответствие по подлинности (ошибочная замена одного ЛВ другим , отсутствие вЛФ прописанного или н аличие непрописанного Л В ); замена Л В на аналоги по фармакологическому д ейс твию без указания на рецепте или требован ии (в случае необходимости замена состава ЛФ может производиться только с согласия врача , за исключением случаев , предусмотренных ГФ , приказами и инструкциями МЗ РФ , и должна отмечаться на рецепте ); несоответств и е по значению рН или величине плотности ; несоответствие по стерильности ил и микробиологической чистоте ; нарушение фиксирова нное™ упаковки (для стерильных ЛФ ); нарушение правил оформления ЛС , предназначенных к отп уску. Все случаи неудовлетворительного изгот овления ЛС фиксируются в специальных журналах . Для оценки качества ЛС , изготовленных в аптеке , согласно той же «Инструкции» , ут вержденной Приказом МЗ РФ № 305, применяются два термина : «удовлетворяет» (годная продукция ) и «не удовлетворяет» (брак ) требовани ям ГФ , НД , действующих приказов и инструкций . Брак устраняется , Л С вновь контролирует ся , а в случае необходимости готовится зан ово , проверяется и только после этого отпу скается . Обо всех случаях неудовлетворительного изготовления Л С , а также о нарушения х санитарного режима или фармацевтиче ского порядка провизор-аналитик обязан докладыват ь руководителю аптеки , который разрабатывает и осуществляет мероприятия по их предупрежден ию и устранению. 24 Нормативное обеспеч ение и регистрация результатов внутриаптечно го контроля Перечни и нормативы обеспечения аналитическим оборудованием , лабораторной посудой , растворами реактивов , р астворителями , а также формы журналов регистр ации результатов всех видов внутриаптечного к онтроля качества ЛС и годового отчета о работе контрольно-аналитического кабинета (сто ла ) приведены в приложениях к «Инструкции по контролю качества ЛС , изготавливаемых в аптеках» , утвержденной Приказом МЗ РФ № 214 (приложения 1-7). Средства из мерений и испытательное оборудование , применяемое для аналит ических работ в аптеках (приложение 1). Перечень оснащения контрольно-аналитич еского кабинета (стола ) включает : - испытательное оборудование : весы аналитические , ручные , технические , гири , колориметр-нефелометр , микроскоп , термометры , ареометры , денситометры , пикнометры и др .; - лабораторная посуда, при меняемая для аналитических работ в аптеках (бюретки , воронки , капельницы , цилиндры , колбы , пипетки , пробирки , тигли и др .); - вспомогательные материалы, инструменты , приспособления (штативы , зажимы , тру бки , бумага фильтровальная , вата и др .); - титрованные растворы (йо да , йодмонохлорида , бромата калия , хлороводородной кислоты , гидроксида натрия , нитрита натрия , нитрата серебра и др .); - индикаторы (22 наименования ); - бумага индикаторная (РИФ АН , универсальная , лакмусовая красная , нейтрал ьная , синяя и др .); - реактивы ( 156 наименований ), готовятся только в КАнЛ ; - растворители (ацетон , гли церин , спирт этиловый , хлороформ , эфир и др .). В приложения х 2-6 указаны формы журналов регистрации результ атов органолептического , физическо го и хим ического контроля (приложение 2); контроля воды очищенной и воды для инъекций (приложение 3); контроля ЛС на подлинность (приложение 4); конт роля отдельных стадий изготовления растворов для инъекций и инфузий (приложение 5); регистрац ии режима сте р илизации (приложение 6). Срок действия всех перечисленных журналов 1 г од. В приложении 7 приведена форма отчета к онтрольно-аналитического кабинета (стола ) аптеки за год . В отчете указы ваются объекты анализа , количество анализов по видам контроля (физи ческо го , качественного , полного химического ), общее число анализов по видам контроля и суммарное число анализов, в т.ч . с неудовлетворительным результатом . Отчет подписывают провизор-аналитик и руководитель аптеки. 25 Типовые профессиона льно-должностные требовани я к провизору , за нятому контролем качества ЛС , изготавливаемых в аптеках Контролем ка чества ЛС , изготавливаемых в условиях аптек , занимается провизор-аналитик , прошедший аккредитаци ю . Профессионально-должностные требования к работа ющему в аптеке провизору -аналитику изложен ы в Приказе МЗ РФ от 16 июля 1997 г . № 214 «О контроле качества ЛС , изготавливаемых в аптеках» (приложение 2). Они включают два на правления . Одно из них содержит требования к тому , что провизор-аналитик должен знать (теоретическая подгото в ка ), а второе — что он должен уметь (практическая подготовка ). Оба эти направления связаны между собой , т.к . овладеть практическими умениями невозможно без соответствующих теоретических з наний . В предусмотренных типовыми требованиями знаниях и умениях мож н о выделить три основных раздела деятельности провизора- аналитика : организаторско-методическая работа , професс иональная деятельность по контролю качества Л С в аптеках , учет работы и контрольные функции. Знания и умения провизор-аналитик приобрет ает в процес се получения высшего фарма цевтического образования , постдипломного обучения и практической деятельности.

Приложенные файлы


Добавить комментарий