Бесплатный учебный электронный материал

ДУ « ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА І ГІНЕКОЛОГІЇ АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ» БОДРЯГОВА ОЛЬГА ІВАНІВНА УДК 618.3-06.084:616.61-002.3-036.12+616.982.6 ОБГРУНТУВАННЯ ДИФЕРЕНЦІЙОВАНИХ МЕТОДІВ ЛІКУВА ННЯ ДИСФУНКЦІОНАЛЬНИХ МАТКОВИХ КРОВОТЕЧ У ЖІНОК ПІЗНЬОГО РЕПРОДУКТИВН ОГО ВІКУ 14.01.01 – акушерство та гінекологія Авторефера т дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук Київ – 2008 Дисертацією є рукопис. Робота виконана в ДУ «Інститут педіатрії, акушерс тва і гінекології АМН України» (Київ) Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Татарчук Татьяна Феофанівна , ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України», Завідуюча відділення ендокринної гінекології . Офіційні о поненти: доктор медичних наук, пр офесор Гнатко Олена Петрівна , завідувач кафедри акушерства та гінекології №2 Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця МОЗ Ук раїни (Київ) доктор медичних наук, професор Юзько Олександр Михайлович , завідувач кафедрою акушерства та гінекол огії №1, Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України (Київ). Захист дисертації відбудеться « 10 » червня 2008 р. о 13.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.553.01 по захисту дисертацій на здобуття наукового ступеня доктора наук за спеціальностями «Педіатрія», «Акушерство та гінекологія» при ДУ «Інст итут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України» ( 04050, м. Київ, вул. Мануїльського, 8) . З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці ДУ «Інститут педіатрії, аку шерства і гінекології АМН України» (04050, м . Київ, вул. Ма нуїльського, 8) . Автореферат розіслано « 25 » квітня 2008 р. Вчений секретар Спеціалізованої вченої ради Л.В. Квашніна ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИК А РОБОТИ Актуальність теми. Дисфункціо нальні маткові кровотечі (ДМК) є поширеною медичною і соціальною проблем ою серед жінок працездатного віку в більшості розвинутих країн світу. В структурі гінекологічних захворювань у жінок репродуктивного віку час тота ДМК с тановить від 4 % до 35 % (И.Б. Манухин, Л.Г. Тумилович, 2001, R.Albers, 2004, Schirley Uy, 2007), при цьому жінки пізнь о го репродуктивно го ві ку с кладають від 35 % до 55 % всіх пацієнток з ДМК (Е. Farrel, 2004, J. Elly, K. Kennedy, 2006). Актуальність вивчення дисфункціональних маткових кровотеч обумовлена не лише поширеністю даної патології, але й тим факто м, що ДМК, які рецидивують, є однією з основних причин хронічної анемізаці ї та тривалого психологічного дискомфорту, що призводить не тільки до по гіршення якості життя пацієнток, а і до виникнення соціальної дезадапта ції жінок, та, навіть, до тимчасової втрати їх працездатності. У доступній нам літературі не в иявлено даних щодо взаємозв’ язку гіпофізарно-гонадної та центральної і вегетативної нервових систем при ДМК. Незважаючи на велику кількість публікацій, присвяч ених питанням розвитку ДМК, на сьогодні немає єдиної думки стосовно особ ливостей патогенезу маткових к ровотеч в пізньому репродуктивному віці. Більшість авторів вважають, що в цей період переважають гіперестрогенні ановуляторні кровотечі на тл і гіперплазії ендометрію (J.R.Albers, 2004, N. Dodds, 2005, M.Moen, 2004, H. Crithley, 2006). Існує також дум ка про наявність в цей період гіпоестрогенних анову ляторних кровотеч (E.Farrel, 2004, F. Darren, 2005, E. Mayeaux , 2005, И.В. Кузнецова., 2006), морфологічним субстратом яких є як нормальний секреторний ендометрій (C.L . Kilbourn, C.S. Richards, 2002), так і атроф ічний ендометрій (F. Darren, 2005, E. Mayeaux, 2005). Слід відмітити, що на сьогодні в доступній нам літературі не виявлено даних щодо рол і жиров ої тканини в розвитку ДМК, а також про особливості перебігу ДМК у жінок з н адлишковою масою тіла та ожирі нням, про взаємозв’ язок рівня лептину та гормональних змін в репродуктивній системі при ДМК. Актуальн ість вивчення цих питань обумовлена тим, що в пізньому репродуктивному в іці майже кожна друга жінка має надлишкову масу тіла (ВООЗ, 1997). Вищевикладені факти обумовлюють неоднозначність п ідходів до лікування ДМК. Запропоновані на сьогоднішній день методи лікування ДМК не враховують інди відуальн их особливост ей пацієнтки (наявність ожиріння, стресо вих ситуацій тощо), що і обумовлює досить часто їх недостатню ефективніс ть. Складність терапії ДМК саме в пізньому репродуктивному віці зумовлюється і т акож досить частим виникненням у цієї категорії жін ок симптомокомплекса несприятливих психопатологічних та метаболічни х ефектів, які описано в літературі як синдром непереносимості гестаген ів (Panay N., J. Studd, 1998), що і обумовлює необхі дність оптимізації методів лікування та профілактики рецидивів. Все вищеза з начене обумов лює доцільність поглибленого вивчення осо бливостей патогенезу та морфофункціональних змін в репродуктивній сис темі жінок пізнього репродуктивного віку з ДМК з метою подальшого вдо сконалення методів корекції порушень репродуктивного здоров’ я при да ній патології. Зв’ язок роботи з науковими програмами, планами, те мами. Дисертаційна робота виконана відповідно до проблемно– тематичного плану науково-дослідних робіт ДУ ІПАГ АМНУ ( № державної реєстрації 0105U000318). Мета дослідження. Знизити час тоту рецидивуючих дисфункціональних маткових кровотеч у жінок пізньог о репродуктивного віку шляхом р озробки диференційованих методів їх лікування на основі вивчення горм онального гомеостазу, морфо-функціонального стану ендометрію, біоімпе дансного аналізу вмісту жирової тканини, та стану центральної та вегета тивної нервової системи. Задачі дослідження: 1. Вивчити клінічні особливості дисфункціональних маткових к ровотеч у жінок пізнього репродуктивного періоду. 2. Визначити особливос ті гормонального гомеостазу у пацієнток пізнього репродуктивного віку з різними патогенетичними варіант ам и ДМК. 3. Дослідити морфо-функ ціональний стан ендометрію та його зв’ язок з гормональним гомеостазо м. 4. Дослідити вміст лепт ину та встановити питому вагу ж ирової тканини у досліджуваного контингенту жінок. 5. Визначити особливос ті функціонального стану центральної та вегетативної нервової системи у пацієнток з ДМК. 6. Визначити фактори ри зику розвитку синдрому непереносимості гестагенів. 7. На підставі одержани х результатів розробити та впровадити в практику методи диференційова ної терапії ДМК у пацієнток пізнього репродуктивного віку. Об’ єкт до слідження – дисфункціональн і маткові кровотечі у жінок пізнього репродуктивного віку. Предмет дослідження – клінічні прояви, гормональний гомеостаз, стан централ ьної та вегетативної нервової системи, морфофункціональний стан ендом етрію, питома вага жирової тканини та вміст лептину. Методи дослідження – клінічні, гормональні, інструментальні, морфологічні, мат ематично-статистичні. Наукова новизна одержаних результатів. Вперше встановлено, що провідним клініко-патогенетичним ва ріантом ДМК в пізньому репродуктивному віці є ановуляторні гіпогонадн і кровотечі. На основі співставлення клініко-морфологічної характеристики ДМК та п итомої ваги жирової тканини доведено вплив встановлено зв’ язок розвитку гіперпластичних процесі в ендометрію у жінок з підвищеним вмістом жирової тканини. Виявлено , що жінкам пізнього репродуктивного віку з ДМК притаманне зниження психол огічної адаптації та десинхронізаці я регуляції вегетативної нервової системи з перевагою симпа то-адреналового відділу. Вперше встановлено, що факторами ризику розвитку синдрому непереносим ості гестагенів є наявність клінічних проявів гіпогонадного стану (вуг рі та сухість шкіри, ламкість нігтів та волосся, менструальна мігрень, др атівливість, депресія, гіпоплазія молочних залоз, наявність ПМС, пізнє м енархе тощо) або дія таких несприятливих чинників, що обумовлюють цей ст ан (паління, наявність стресових ситуацій, операції на яєчниках), що потре бує диференційованого підходу при виборі методів протирецидивного лік ування. Вперше обґрунтована доцільність призначення низькодозованих естроге н-гестагенних препаратів, що містять натуральні естрогени для протирец идивної терапії ДМК у жінок з гіпоестрогенними ановуляторними кровоте чами. Практичне значення отриманих результатів. Виявлені особливості гормональних змін у жінок пізнього репродуктивного віку з ДМК забезпечують можливість індивідуального в ибору корекції порушень гормонального гомеостазу у жінок цієї вікової групи. Патогенетично обґрунтовано доцільність застосування адаптоген ів в комплексній терапії ДМК, що значно підвищує ефективність лікування та знижує рівень психологічної дезадаптації пацієнток. Розроблено принципи диференційованого вибору гормональних препараті в у жінок з високим ступенем ризику виникнення синдрому непереносимост і гестагенів. Основні результати дисертаційного дослідження впроваджені в клінічну практику поліклінік, жіночих консультацій та гінекологічних відділень Вінниці, Дніпропетровська, Донецька, а також в гінекологічних відділенн ях клінічних лікарень № 9 та № 16 м. Києва. Випущено Інформаційний лист «Нове в лікуванні жінок з гіперполіменореєю» № 109-2002 (Рішення ВР ІПАГ АМНУ, протокол № 5 від 3.05.2002 р.) Викладені в роботі положення включені в лекційний та прак тичний курс підготовки слухачів на кафедрі акушерства та гінекології № 1 КМАПО. Особистий внесок здобувача. П роведено аналіз сучасного стану досліджуваної проблеми, самостійно ви конані основні методики дослідження, клініко – параклінічне обстеження, проаналізовані особливос ті гормональних, психопатологічних, вегетативних порушень при різних к лінічних формах ДМК у пацієнток пізнього репродуктивного віку. Встанов лені фактори ризику синдрому непереносимості гестагенів. Узагальнено, проаналізовано та викладено отримані результати, сформульовано виснов ки, обґрунтовано практичні рекомендації. Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи доповідались та обг оворювались на ХІІ з’ їзді акушерів гінекологів України «Репродуктивн е здоров’ я в ХХІ столітті» (Донецьк, 2006), науково-практичній конференції « Здоровое развитие – ради будущих поколений» (Київ, 2006) та науково-практич них семінарах з ендокринної гін екології. Публікації. За темою кандидат ської дисертації опубліковано 7 наукових праць, у тому числі 1 глава у моно графії, 3 – у наукових фахових виданнях, 1 – у матеріалі тез наукової конференції. Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 170 сторінках тексту та складається з наступних розділів: вступу, огляду літератури, матеріалів та методів дос ліджень, п’ яти розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення ре зультатів досліджень, висновків та практичних рекомендацій. Роботу ілю стровано 49 таблицею та 10 рисунка ми, які займають 29 стор. Список використаної літератури налічує 233 джерела, що займає 21 стор. ОСНОВНИЙ ЗМІСТ Об’ єкт та методи дослідження. На етапі формування груп та селекції пацієнток було обстеже но 535 жінок зі скаргами на меноррагію. Об’ єктивізація скарг на меноррагію проводилась шляхом метода в ізуальної оцінки Янсена (2001). Після верифікації менор р агії до подальшого обстеження відібрано 488 жінок, з показником за шкалою 185 балів і вище. Включення пацієнток у дослідження проводилось згідно вимогам ВООЗ до п остановки діагнозу ДМК, як до діагнозу виключення на підставі їх детальн ого клінічного та лабораторного обстеження. На етапі відбору, з метою ви ключення соматичної патології та підтвердження діагнозу ДМК, жінкам пр оводили клінічні обстеження: біохімічний аналіз крові, коагулограму, а т акож загальний аналіз крові з визначенням феритину та кількості тромбо цитів. Проведення такого дослідження виявило симптоматичну меноррагію у 278 жінок (57 % ), при цьому гінеколо гічні захворювання (міома, дисплазія, аденоміоз, аденоматозна гіперплаз ія ендометрію тощо) діагностовано у 185 жінок (38,1 % ), патологія щитоподібної залози – у 39 жінок (8 % ), порушення системи коагуляції – у 18 жі нок (3,7 % ), патологія печінки – у 20 жінок (4 % ), гіперпролактінемія – у 16 жінок (3,3 % ). Таким чином, у дослідження увійшли 210 жінок з власне встановленим діагноз ом ДМК у віці від 20 до 49 років, які були розподілені на 2 групи відповідно з ві ком: основна група – 105 жінок пізнього репродуктивного вік у (36-49 років), та І група порівняння – 105 жінок з ДМК в активному репродуктивному віці (20-35 років). Другу групу порівняння склали 70 здорови х жінок пізнього репродуктивного віку з непорушеним менструальним цик лом. Для визначення вмісту жирової тканини використовували метод біоімпедансного аналізу (Kottler, 1997) за допомогою ваг Tanita-TBF-543, в платформу яких вмонтовані два елект роди, від ступні до ступні через тіло проходить безпечний для людини струм 50 кГц. Чим вище опір, що створює жирова тканина проходженню електричного імпульсу (біоелектричний імпе данс), тим більше вміст жирової тканини. Показники вище 25 % для жінок відносять до надлишкової маси жирової тканини. Оцінку гормонального гомеостазу здійснювали шляхо м визначення вмісту в сироватці крові гонадотропінів (ЛГ, ФСГ) імуноферм ентним та статевих стероїдних гормонів (естрадіолу, прогестерону та тес тостерону) і лептину – радіоім уним методом у фолікулінову і лютеїнову фази МЦ. Оцінка морфофункціонального стану ендометрію проводилась шляхом ульт развукового дослідження на апараті SonoLine SL 400 з застосуванням трансвагінального трансд’ юсера, а так ож гістологічного дослідження ендометрію, що був отриманий при вишкріб анні порожнини матки. Ступінь психологічної дезадаптації оцінювали шляхом визначення рівня тривожності з використанням шкали С.Д.Спілбергера. Аналіз функціональн ого стану ВНС проводили шляхом визначення вегетативного індексу І.Т.Кер до та спектрального аналізу варіабельності серцевого ритму (САВСР) за до помогою системи експрес-аналізу « Кардіо-Спектр » . Прогнозування синдрому непереносимості гестагенів (СНГ) проводилось з використанням методу покрокового дискримінантного аналізу. Усі отриманні цифрові дані опрацьовували з використанням методів варі аційної статистики за допомогою програм Exell Microsoft Office та Біостат із застосуван ням для абсолютних чисел критерію Ст’ юдента, а для відносних – методу кутового перетворення Фішера. Результати особистих досліджень та їх обговоренн я. Під час аналізу особливостей менструального циклу (МЦ) у досліджуваних жінок вста новлено, що об’ єм і тривалість менструальних крововтрат у жінок з ДМК я к в пізньому, так і в активному репродуктивному віці достовірно перевищу вали показники жінок з нормальним менструальним циклом, однак між собою вірогідно не відрізнялись в різних вікових групах (об’ єм кровотрат: 439,5 47,2 балів та 425,6±55,4 балів у жінок відповідно осно вної та І групи порівняння проти 115,3± 39,4 балів у здорових жінок ІІ групи порі вняння, р 1-3,2-3 0,05). Щодо регулярності менструального циклу, то у пере важної більшості пацієнток з ДМК в пізньому репродуктивному віці мав місце нерегулярний менструальн ий цикл (68,6 % ), який був як подовженим (36,2 % ), так і скороченим (32,4 % ), що опосередковано може свідчити про переважно ановуляторни й характер ДМК в пізньому репродуктивному віці. Аналіз результатів патологічного дослідження ендометрію (табл. 1) показав , що морфоло гічним субстратом ДМК у жінок пізнього репродуктивного віку є як гіперп лазований ендометрій (31,4 % ), так і атрофічний ендометрій (19 % ), одна к у більшості жінок (49,5 % ) – це ро здиференційований ендометрій, який не відповідає фазі циклу. В активном у ж репродуктивному віці у більшості жінок (65,7 % ) відмічались неповноцінна секреторна трансформація та нерівномірні секреторні зміни, при цьому клінічно спостерігався регул ярний скорочений цикл, з передменструальними кровомазаннями. При аналізі характеру МЦ в залежності від вмісту жир ової тканини (табл. 2) виявлено, що серед пацієнток з надлишковим и показниками вмісту жирової тканини (ВЖТ 25 % ) та індек су маси тіла (ІМТ 25кг/м 2 ) спостерігалас ь вірогідно більша частка жінок з нерегулярним циклом порівняно з жінка ми з нормальними показниками маси тіла (84 % проти 50,97 % ), а морфо логічна оцінка стану ендометрію виявила, що у цих жінок (з надлишковим ВЖ Т) вірогідно вищою була питома вага гіперпластичних процесів (54 % проти 10,9 % ),) в той час як у жінок з нормальними показниками ВЖТ переваж али атрофічні зміни (30,9 % ). Згідно сучасної класифікації ДМК за типами естроге нного насичення (гіпоестрогенні, нормоестрогенні та гіперестрогенні к ровотечі), ми розподіляли жінок за патогенетичними варіантами кровотеч, в залежності від рівня естрадіолу. Для встановлення естрогенної насиче ності визначали естрогени в сироватці крові радіоімунним методом на 21-23 д ні циклу, при цьому до гіпоестрогенної групи відносили жінок з концентра цією естрадіолу ≤50пг/мл, до нормоестрогенної вЂ“ з вмістом естрадіолу 51-300 пг/мл, до гіперестрогенної вЂ“ з вмістом естрадіолу 301 пг/мл та вище (Goodman A., Feldman S, 2001). При дослідженні гормонального гомеостазу у переважної частини жінок п ізнього репродуктивного віку спостерігались як аб солютна гіпоестрогенія (40 % ) так і гіперест рогенія (29 % ), здебільшого на тлі ановуляторн ого цикл у , і лише у 31 % пацієнток відміч ен а нормоестрогенія, на тлі овуляторни х цик л ів з недостатністю лютеїнової фази цикла (НЛФ) . В той же у жінок а ктивного репродуктивного віку нормоестрогенні кровотечі в овуляторно му циклі з НЛФ відмічались у 62 % (рис. 1). При аналізі типу естрогенної насиченості в залежності від ВЖТ (табл. 3) виявлено, що кількість жінок з гіп ерестрогенією була вірогідно вищою в підгрупах з надлишковим ВЖТ, порів няно з показниками підгруп з нормальним ВЖТ . Слід зазначити, що гормональною характеристикою всіх патогенетичних в аріантів ДМК є гіполютеїнізм, що є свідченням відсутності функції жовто го тіла при ановуляторних кровотечах або неповноцінної його функції пр и овуляторних кровотечах. Так, у всіх жінок з ДМК мала місце статистично в ірогідна гіпогестагенія в ІІ фазі МЦ порівняно із здоровими жінками ІІ групи порівняння (рівень прог естерону 11,62±3,53 нмоль/л в основній групі і 13,28±4,15 нмоль/л в І групі порівняння, т а 30,05±5,23нмоль/л в ІІ групі порівняння, р 1-3,2-3 <0,05). У жінок з надлишковим вмістом жирової тканини спостерігався підвищени й рівень лептину в сироватці крові (34,7 4,53нг/мл, 28,27 3,94 нг/мл та 27,53 5,04 нг/мл у жінок з підвищеним рівнем ВЖТ проти 9,18 ,26 нг/мл, 8,69 2,67 нг/мл та 26,72 2,7 нг/мл у жіно к з норма льними показниками ВЖТ, р<0,05). Це вказує на роль лептинорезистентності в генезі ожиріння . При цьому аналіз вмісту статевих стероїдних та гонадот ропних гормонів не вияв ив суттєвої різниці між показниками у жінок з нормальним вмістом жирової тканини та жінок з підвищеним рівнем жирової тканини. При проведенні співставлення особливостей клінічних проявів, результа тів гормонального обстеження, т а даних УЗД в динаміці, ми прослідкували певні клінічні закономірності в аріантів порушень циклу в залежності від патогенетичного варіанту дисфункціональних маткових кровотеч (табл. 4), що дає можлив ість на основі даних клінічного обстеження, ще на ургентному етапі, до от римання результатів поглиблених гормональних досліджень призначати п атогенетичну гормонотерапію. Результати дослідження стану центральної нервової системи показали, щ о у у переважної більшості (75,2 % ) пацієнток з ДМК були виявлені д остовірно вищі показники як особистісної, так і реактивної тривожності, що є свідченням значн ої астені зації даного контингенту жінок. При аналізі результатів стану вегетативної нервової системи у пацієнт ок з ДМК виявлено достовірне ві дхилення як статистичних, так і спектральних показників вегетативного тонусу порівняно з відповідними показниками у здорових жінок (табл. 5, таб л. 6). Наявність вираженої симпат и ко тонії та психологічної дезадаптації у пацієнток з ДМК в пізньо му репродуктивно му ві ці свідчить про виснаженість ре гуляторних процесів у цих жінок та обумовлює доцільність застосування вегето-коригуючих та психостабілізуючих засобів. Формування комплексу протирецидивної терапії ДМК в пізньому репродукт ивному віці ґрунтується, перш за все, на результатах гормонального обсте ження, що виявили абсолютну гіпогестагенію при всіх патогенетичних вар іантах ДМК , що обумовлює застос ування гестагенів як ключової ланки патогенетичної терапії. Результати ретроспективного аналізу застосування гестагенів в лікува нні 135 жінок виявили у третини з них (44 жінки) розвиток синдрому непереносимості гестагенів (СНГ), що стало підставою для детального аналізу даного контингенту жінок з мето ю створення моделі прогнозування розвитку синдрому непереносимості ге стагенів. Методом покрокового дискримінантого аналізу визначені 14 з 29 чинників як і найбільше впливають на можливість виникнення СНГ. Переважна більшіст ь факторів ризику виникнення СНГ, що виявлені шляхом експертної оцінки, є ознаками гіпогонадного стану (сухість шкіри, ламкість нігтів та волосся, менструальна мігрень, дратів ливість, депресія, наявність ПМС, пізнє менархе) або факторами, що спричин ять цей стан (паління, наявність стресових ситуацій, операції на яєчника х). Диференційоване застосування гестагенів з врахуванням факторів ризик у виникнення СНГ на основі створеного алгоритму та математичної моделі дозволяє уникнути несприятливі побічні дії гормональних препаратів. При формуванні комплексу проти рецидивної терапії ДМК пацієнток пізнього репродуктивного віку врахов ували патогенетичний варіант розвитку ДМК, репродуктивні плани та фактори ризику розвитку синдрому непереносимості гестагенів. Пацієнткам з гіперестрогенними ДМК, враховуючи високу частку жінок з на дмірними показниками ВЖТ та ІМТ в цій клінічній групі, при необхідності стабільної контрацепції ми вважали оптимальним місцеве застосування гестагенів у вигляді внут рішньоматкової системи з левоноргестрелом (ВМС-ЛНГ, або «Мірена»). Систе му ВМС-ЛНГ також призначали жінкам з нормоестрогенними ДМК, що потребува ли контрацепції. Таким чином, І підгрупу склали 43 пацієнтки, яким було вве дено систему ВМС-ЛНГ. Пацієнткам з гіперестрогенними ДМК при наявності репродуктивних плані в (ІІ підгрупа, 18 жінок), ми рекомендували дідрогестерон з 5-го по 25-й день цик лу в дозі 20 мг на добу протягом 3-х місяців, з подальшим переходом на признач ення дідрогестерону в ІІ фазу циклу, з 16 по 25 дні, 20 мг в день. При наявності репродуктивних планів у жінок з нормоестрогенними крово течами (ІІІ підгрупа, 22 пацієнтки) ми призначали дідрогестерон в ІІ фазу д ля корекції НЛФ як причини ДМК, з 16 по 25 дні, 20 мг в день. Стосовно жінок з гіпоестрогенними ДМК, враховуючи високий ризик розвит ку синдрому непереносимості гестагенів у даного контингенту жінок, ми п ризначали не монотерапію гестагенами, а комбіновану естроген-гестаген ну терапію: при необхідності контрацепції (ІV підгрупа, 31 пацієнтка) – призначення комбінованого монофа зного естроген-гестагенного препарату, що містить 0,03 мг етінілестрадіол у та 3,00 дроспіренону («Ярина»), а при бажанні відновити репродуктивну функ цію (V підгрупа, 24 пацієнтки) – комбінований препарат замісної гормональної терапії, який містить 1 мг 17-в ес традіолу та 10 мг дідрогестерону (фемостон 1/10). Низький вміст естрадіолу від повідає концепції мінімально ефективного дозування. Постійний прийом дідрогестерону в високій (порів няно з естрадіолом) дозі забезпечує оптимальний контроль ендометрію. Вибір препаратів як комбінованої, так і монотерапії обумовлювався особ ливістю гестагенів: відсутніст ю метаболічної дії дідрогестерона та дроспіренона, а також мінімальним системним впливом системи з левоноргестрелом. Крім того, враховуючи доцільність психостабілізую чої та вегетокорригуючої терапії всім жінкам призначався гліцин (1 таб . тричі в день протягом трьох місяців) та антианемічна терапія ( тардиферон 1таб 2 рази в день протягом першого місяця лікування), а жінкам з гіпоестрогенними кровотечами – ще й магне В 6 , враховуючи властивість іонів маг нію відігравати роль кофактору ароматази – фермен ту, що забезпечує конверсію андрогенів в естрогени. В результаті апробації запропонованої патогенетич ної терапії вже через 2 місяці у переважної більшості жінок відмічався р егулярний цикл, із значним скороченням тривалості та об’ єму менструал ьних крововтрат. Статистично вірогідне зменшення об’ єму менструальни х крововтрат до показників, що відповідають нормальним, відмічалось вже через 2 місяці лікування у жінок всіх підгруп (відповідно зниження до 145±12, 174±15, 168±15, 163±34, та 177±19 балів в І, ІІ, ІІІ, І V, та V підгрупах, різниця в підгрупах є статистично вірогідною порівняно з показниками до лікування, р 0,05). Щодо регулярності менструального циклу, то якщо до лікування регулярни й цикл мали близько третини жінок ( по підгрупах, відповідно – 32,5 % , 27,7 % , 68,18 % , 29 % , 33,3 % в І, ІІ, ІІІ, IV, V підгруп ах), то вже через 2 місяці лікування статистично вірогідна більшість жіно к мала регулярний цикл (79 % , 83,3 % , 100 % , 100 % , 83,3 % відповідно по підгрупах з І по V). Через 4 м ісяці лікування регулярний цикл спостерігався у 86 % жінок І підгрупи, у 94,4 % – ІІ підгрупи, у 100 % – ІІІ та ІV підгруп, 91,6 % – в V підгрупі, різн иця є статистично вірогідною порівняно з показниками до лікування, р 0,05. Оцінку показників червоної крові ми проводили через 2 місяці лікування, тобто в той термін, коли крововтрати пацієнток вже не перевищували фізіологічних. В усіх підгруп ах відмічена нормалізація показників гемоглобіну, кількості еритроцит ів, феритину та гематокриту, що є об’ єктивною ознакою відсутності надмі рних крововтрат (табл. 7). Результати біопсії ендометрія , яка проводилась після 6 циклів л ікування (за винятком системи ВМС-ЛНГ) підтвердили високу ефективність о браних методів терапії і відновлення секреторного ендометрію у перева жної більшості (87,36 % ) пацієнток (т абл. 8). Спостереження за жінками, яким, згідно розроблених нами принципів була введена система ВМС-ЛНГ, по казали клінічну ефективність та відсутність синдрому непереносимості гестагенів. Результати морфологічного дослідження ендометрію у 8 жінок через 3 роки, у 10 – через 4 роки, та у 25 – через 5 років показали відсутність до стовірних відмінностей морфологічного стану ендометрію в залежності в ід тривалості застосування системи з левоноргестрелом і наявність у по ловини жінок (20 жінок, або 46,5 % ) атрофії залоз з фіброзом строми і у половини (23 жінки, або 53,48 % ) – атрофії залоз з п севдодецидуалізацією строми. З огляду на можливість розвитку синдром у неперенос имості гестагенів, нами відмічена висока толерантність диференційован ої терапії. Пацієнтки не відмічали психоемоційних симптомів, таких як др атівливість, агресивність, депресія, плаксивість. Були лише поодинокі ви падки збільшення маси тіла (5 жін ок), та нудоти (2 жінки). Призначене лікування було високо ефективним не лише по відношенню до но рмалізації циклу та зменшення крововтрат . Усунення такого постійного хронічн ого подразника як кровотечі, у б ільшості жінок призвело до нормалізації статевого життя, покращення як ості життя, а корекція гормонал ьного дисбалансу та психопатологічних зрушень обумовила стабілізацію стану центральної та вегетатив ної нервової систем. Так, динамік а рівня реактивної і особистісної триво жності (за шкалою Спілбергера) вияв ила достовірне зниження показників вже після двох місяців ліку вання і повну їх нормалізацію наприкінці лікування. Відносно впливу призначеної терапії на стан ВНС треба зауважити, що в ході лікування відбувалось пост упове зниження гіперактивності симпатичної ланки ВНС у хворих з ДМК всіх підгруп, з майже повною стабілізацією вегетативного ба лансу через 6 місяців лікування у переважної більшості (78,7 % ) пацієнток. Таким чином, результати апробації запропонованих методів лікування ДМ К у хворих пізнього репродуктивного віку підтверджують, що патогенетич но обґрунтована гормональна корекція є безпечною, толерантною і високо ефективною не лише для відновлення функції репродуктивної системи, але й для нормального функціонування усього організму в цілому. ВИСНОВКИ В дисертаційній роботі вирішено наукове завдання щ одо зменшення частоти рецидивуючих дисфункціональних маткових кровот еч у жінок пізнього репродуктивного віку шляхом розробки диференційованих методів їх лікування на о снові вивчення гормонального гомеостазу, морфо- функціонального стану ендометрію, біоімпедансного аналізу вмісту жирової тканини, та стану це нтральної та вегетативної нервової системи. 1. Встановлено, що у жінок піз нього репродуктивного віку дисфункціональні маткові кровотечі перева жно виникають на тлі ановуляторних циклів (68,6 % ), які характеризуються як подовженням (36,2 % ), так і скороченням (32,4 % ) тривалості циклу, в той час як у жінок а ктивного репродуктивного віку дисфункціональні маткові кровотечі роз виваються на тлі недостатності лютеїнової фази овуляторних циклів і кл інічно проявляються скороченням циклу і передменструальними кровомаз аннями. 2. Встановлено, що гормо нальною характеристикою всіх патогенетичних варіантів ДМК, як в пізньо му репродуктивному віці, так і в активному, є гіполютеїнізм. При цьому у жі нок активного репродуктивного віку у переважної більшості жінок виявлена нормоестрогенія (65,2 % ), у 21 % – гіперестрогенія і у 18,17 % – гіпоестрогенія, тоді як у пізньому репродуктивному в іці у 40 % пацієн т ок виявлена гіпоестрогенія і лише в 31 % – абсолю тна нормоестрогенія та у 29 % – а бсолютна гіперестрогенія. 3. Морфологічним субст ратом ДМК у жінок пізнього репродуктивного віку є як гіперплазований ен дометрій (31,4 % ), так і атрофічний е ндометрій (19 % ), однак у половини жінок з дисфункціональними матковими кровотечами у цьому віці (49,5 % ) – це роздиференційований ендомет рій, що не відповідає фазі циклу, тоді як в активному репродуктивному віц і у більшості жінок (65,7 % ) відміча ється неповноцінна секреторна трансформація ендометрію та нерівномір ні секреторні зміни і лише у 15,2 % – гіперплазія ендометрію. 4. При аналізі особливо стей гормонального гомеостазу залежно від вмісту жирової тканини вияв лено, що як в пізньому, так і в активному репродуктивному віці жінкам з під вищеним вмістом жирової тканини притаманний достовірно вищий вміст ле птину та тенденція до збільшення вмісту естрадіолу в сироватці крові. Во дночас кореляційного зв’ язку між рівнем лептину та рівнем статевих стероїдних гормонів не виявлено, а дисфункціональні маткові кровотечі у жінок з підвищеним вмістом жиров ої тканини частіше ніж у жінок з нормальною масою тіла розвиваються на т лі гіперпроліферативних процесів ендометрію. 5. Зниження ступеня пси хологічної адаптації та підвищена тривожність, що виявлені у більшості (75,2 % ) жінок пізнього репродуктивного віку з дисфункціональними матковими кровотечами, вказують на виснажливість у них психічних процесів та вираженість астені зації. 6. Пацієнткам з ДМК обох вікових груп притаманна десинхронізація регуляції вегетативної нерво вої системи з переважанням активності симпато-адреналового відділу. Кр ім того, вегетативна дистонія при дисфункціональних маткових кровотеч ах характеризується стресорни м напруженням регуляторних механізмів вегетативного тонусу із залучен ням центральних ерготропних систем. Цей дисбаланс є більш вираженим в пі зньому репродуктивному віці (69 % ) порівняно з таким в активному (52 % ), що свідчить про виснаженість процесів регуляції у паціє нток даної вікової групи. 7. Факторами ризику вин икнення синдрому непереносимості гестагенів у пізньому репродуктивно му віці слід вважати наявність клінічних проявів гіпогонадного стану (в исипання та сухість шкіри, менструальна мігрень, дратівливість, депресі я, наявність передменструального синдрому, пізнє менархе тощо), або таки х несприятливих чинників, що обумовлюють цей стан (паління, наявність ст ресових ситуацій, операції на яєчниках тощо). 8. Запропонований дифе ренційований підхід до використання патогенетично обґрунтованих схем лікування різних варіантів ДМК у згаданої вікової категорії пацієнток із застосуванням індивідуалізованої корекції гормонального гомеоста зу та адаптогенів, забезпечує високу толерантність терапії та досягнен ня стійкого клінічного ефекту, що проявляється: усуненням клінічних сим птомів дисфункціональних маткових кровотеч, нормалізацією показників гомеостазу, нормалізацією ендокринного статусу та менструального цикл у, а також нормалізацією стану ц ентральної та вегетативної нервових систем. ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ 1. З метою адекватної діагно стики дисфункціональних маткових кровотеч як діагнозу виключення доці льно проводити ретельне обстеження хворих з метою виключення недіагно стованої вагітності, органічних захворювань малого тазу (міома, дисплаз ія, аденоміоз, полікістоз яєчників, аденоматозна гіперплазія ендометрі ю тощо) та системної патології (патологія щитоподібної залози, печінки, п орушення системи коагуляції, гіперпролактінемія тощо). 2. Всі пацієнтки з рецид ивуючими ДМК потребують комплексного динамічного обстеження з аналізо м особливостей менструального циклу, динаміки гормонального гогмеостазу, даних УЗД та морфології енд ометрію для визначення патогенетичного варіанту ДМК. 3. Враховуючи наявніст ь психологічної дезадаптації та виявлені порушення стану ВНС, лікуванн я ДМК у згаданої категорії пацієнток необхідно проводити на тлі нормалі зації режиму праці та відпочинку, раціонального харчування, із застосув анням адаптогенів. 4. Протирецидивну тера пію ДМК доцільно проводити за п ринципом диференційованого підходу з врахуванням варіанту порушення р епродуктивної функції, бажання контрацепції, вмісту жирової тканини та факторів ризику виникнення синдрому непереносимості гестагенів: – пацієнткам з гіпоестроге нними ДМК показані комбіновані естроген-гестагені препарати в циклічн ому режимі, або, при бажанні відновити репродуктивну функцію – замісна терапія з мінімальним вмістом естрогенів та адекватним вмістом гестаг енів; – пацієнткам з НЛФ по казано застосування гестагенів в ІІ фазу циклу; – пацієнткам з гіпер естрогенними ДМК, враховуючи високу частку жінок з надмірними показник ами вмісту жирової тканини та ІМТ в цій клінічній групі, оптимальним є мі сцеве застосування гестагенів, або – при бажанні відновлення репродук тивної функції – селективні сучасні гестагени в циклічному режимі. ПЕРЕЛІК ПРАЦЬ, ЩО ОПУБ ЛІКОВАНІ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ 1. Лікування метроррагії у жінок з синдромом непереносимості гестагенів // Педіатрія, акушерство та гінекологія . – Київ, 2002 . – № 5 . – С.102-105. (Особисто автором проводилось кл ініко-інструментальне обстеження хворих, аналіз даних, узагальнення ре зультатів, підготовка до друку). Співавт.: Татарчук Т.Ф. 2. Неконтрацептивные э ффекты гестагенов: критерий индивидуального подхода к назначению горм ональной контрацепции // Репродуктивное здоровье женщины . – К . , 2006 . – № 1 . – С.177-181. (Автором осо бисто проводився огляд літератури, первинне обстеження хворих, узагаль нення та аналіз результатів, підготовка до друку). Співавт.: Татарчук Т.Ф., Ш евчук Т.В. 3. Клинико-патогенетич еские варианты, диагностика и лечение дисфункциональных маточных кров отечений у женщин репродуктивного возраста // Здоровье женщины . – 2004 . – № 2(18) . – С.65-72. (Автором особисто проведено огляд літератури, аналіз та у загальнення даних, підготовка до друку). Співавт.: Татарчук Т.Ф., Булавенко О.В. 4. Анатомия и физиологи я репродуктивной системы // Эндокринная гинекология (клинические очерки ) / Под ред.Татарчук Т.Ф., Сольского Я.П. – К.: Заповіт, 2003 . – С.8-32. (Особисто автором проведено огляд літератури, на бір матеріалу, аналіз даних). Співавт.: Татарчук Т.Ф., Сольский Я.П., Регеда С.И. 5. Принципы диагностики и лечения дисфункциональных маточных кровотечений в репродуктивном возрасте // Doctor . – 2004 . – № 4 . – С.97-101. (Ос обисто автором проводився огляд літератури, аналіз та узагальнення дан их). Співавт.: Татарчук Т.Ф., Регеда С.И. 6. Лікування дисфункційн их маткових кровотеч у жінок з синдромом непереносимості гестагенів // З б. н аук. праць Асоціації акуш ерів-гінекологів України . – 2007 . – С.677-681. (автором проведено огляд літератури, обстеження хворих, аналіз та узагальнення р езультатів, статистична обробка). Співавт.: Татарчук Т.Ф., Шевчук Т.В 7. The Premenstrual syndrome in different age groups // Climacteric J. of the Int.Menopause Society . – 1999 . – Vol.2 . – Suppl.1 . – P.163-166. (Автором проведено узагальнення даних). Співавт.: Татар чук Т.Ф., Сольский Я.П., Шевчук Т.В. АНОТАЦІЯ Бодрягова О.І. Обґрунтування диференційованих мет одів лікування дисфункціональних маткових кровотеч у жінок пізнього р епродуктивного віку . – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за сп еціальністю 14.01.01 – акушерство і гінекологія. – Інститут педіатрії, акуше рства та гінекології АМН України. – Київ, 2007. Робота присвячена питанням діагностики та лікування ДМК у жінок пізньо го репродуктивного віку. Встановлено, що в структурі ДМК у пацієнток пізнього репродуктивного ві ку переважають ановуляторні гіпогонадні кровотечі. При аналізі гормон ального гомеостазу в залежності від вмісту жирової тканини та рівня леп тину встановлено, що жінкам з підвищеним ВЖТ притаманний достовірно вищ ий рівень лептину, а ДМК у цих жін ок частіше розвиваються на тлі гіперепроліферативних процесів ендомет рію. Виявлено, що у пацієнток зга даної вікової групи з ДМК відмічається десинхронізація регуляції ВНС з переважанням активності симпато-адреналового відділу. Виявлені фактори ризику розвитку синдрому непереносимості гестагенів , що переважно є ознаками гіпогонадного стану. Розроблено та апробовано принципи та методи лікування різних клінічни х форм ДМК, які враховують патогенетичний варіант, репродуктивні плани т а фактори ризику розвитку синдрому непереносимості гестагенів. Ключові слова: дисфункціонал ьні маткові кровотечі, жінки пізнього репродуктивного віку, ановулятор ні та овуляторні кровотечі, вміст жирової тканини, ожиріння, лептин, синд ром непереносимості гестагенів, вегетативний тонус. АННОТАЦИЯ Бодрягова О.И. Обоснование дифференцированных мет одов лечения дисфункциональных маточных кровотечений у женщин позднег о репродуктивного возраста . – Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.01 – акушерство и гинекология. – Институт педиатрии, аку шерства и гинекологии АМН Укра ины . – Киев, 2007. Работа посвящена вопросам диагностики и лечения дисфункциональных мат очных кровотечений у женщин позднего репродуктивного возраста. Включение пациенток в исследование проводилось согласно требованиям В ОЗ к постановке диагноза ДМК как диагноза исключения. На этапе рандомиза ции обследовано 535 пациенток с жалобами на меноррагию, при верификация ко торой на этапе рандомизации исключено из исследования 47 пациенток, а дал ьнейшее клинико-лабораторное обследование 488 пациенток выявило симптом атическую меноррагию у 278 женщин, причинами которой были: органическая ги некологическая патология (38 % ), п атология щитовидной железы (8 % ), нарушения системы коагуляции (3,7 % ), патология печени (4 % ), гиперпролактинемия (3,3 % ). Таким образом, в исследование вошли 210 женщин с ДМК, которые были разделены на группы согла сно возраста: основную группу составили 105 женщин позднего репродуктивн ого возраста (36-49 лет) с ДМК, а І группу сравнения – 105 женщин активного репро дуктивного возраста (20-35 лет) с ДМК. Вторую группу сравнения составили 70 здо ровых женщин позднего репродуктивного возраста с ненарушенным менстру альным циклом. Установлено, что развитию ДМК у женщин позднего ре п родуктивного периода способс твуют: раннее или позднее стано влен ие менархе, самопроизволь ные аборты, перенесенные выкидыши, перенесенные гинекологические забо левания и гинекологические операции. Подобные состояния, на фоне стресс овых ситуаций, приводят к нарушениям центральных и периферических меха низмов регуляции менструальной функции. Выявлено, что у женщин позднего репродуктивного воз раста превалируют ановуляторные кровотечения (68,6 % ), как на фоне гипереэстрогении (29 % ), так и гипоэстрогении (40 % ). У трети пациенток данной возрастной г руппы (31 % ) встречаются нормоэст рогенные кровотечения в овуляторном цикле с НЛФ. Гормональной характер истикой всех патогенетических вариантов ДМК у рассматриваемой категор ии женщин является гиполютеинизм, что свидетельствует об отсутствии фу нкции желтого тела при ановуляторных кровотечениях или неполноценной его функции при овуляторных кровотечениях. Анализ гормонального гомеостаза в зависимости от удельного веса жиров ой ткани и концентрации лептина выявил, что у пациенток с избыточным кол ичеством жира наблюдается достоверное повышение концентрации лептина , а также тенденция к повышению концентрации эстрадиола. В то же время, не выявлено корреляционной связи между уровнем лептина и уровнем половых стероидных и гонадотропных гормонов, но ДМК у женщин с повышенным удельн ым весом жировой ткани чаще развиваются на фоне гиперпролиферативных п роцессов, по сравнению с соответствующими данными у женщин с нормальным удельным весом жира. Методом пошагового дискриминантого анализа выявлены факторы риска раз вития синдрома непереносимости гестагенов, большинство из которых явл яются признаками гипогонадного состояния (позднее менархе, сухость кож и и волос, наличие предменструального синдрома, менструальная мигрень и т.д.) или факторами, приводящими к этому состоянию (курение, операции на яи чниках, стрессовые ситуации). Результаты исследования состояния ВНС у данного контингента пациенток выявили активацию симпатической сегментарной составляющей, которая х арактерна для 69,4 % пациенток. Патогенетически обосновано, разработано и апробировано комплексное ди фференцированное лечение различных клинических форм ДМК у пациенток п озднего репродуктивного возраста с учетом патогенетического варианта кровотечений, репродуктивных планов, а также факторов риска развития си ндрома непереносимости гестагенов. Доказана целесообразность использ ования психостабилизирующих и вегетокоригирующих препаратов терапии различных патогенетических ва риантов ДМК. Ключевые слова: дисфункциона льные маточные кровотечения, ановуляторные и овуляторные кровотечения , удельный вес жировой ткани, лептин, синдром непереносимости гестагенов , женщины позднего репродуктивного возраста. SUMMARY Bodryahova O.I. Substantiation of differential therapy of dysfunctional uterine bleeding in women of older reproductive age . – Manuscript. Dissertation for the scientific degree of Candidate of Medical Science і n specialty 114.01.01 – Obstetrics and gynaecology . – Institute of pediatrics, obstetrics and gynaecology , Ukraine. – Kyiv, 2007. The work has revealed the peculiarities of diagnostics and treatment of dysfunctional uterine bleeding in women of older reproductive age. Hypogonadic anovulatory disturbances prevaile in the women of older reproductive age: in 40 % – hypoestrogenic anovulation, in 29 % – hyperestrogenic anovulation and in 31 % – ovulatory menorrhagia with luteal phase defect. Hypolutheinism is the main hormonal characteristic of all variants of DUB. The investigation of leptin level has revealed its increase in overweight and obese women, and in those patients there was a higher range of hyperplastic processes of endometrium. The prevalence of sympathoadrenal activity was revealed in patients with DUB. The risk factors for the development of the syndrome of gestagen intolerance have been developed. The rationality of differential therapy of DUB was proved in patients of older reproductive based on pathogenic variant of disorders, reproductive plans and risk factors of the syndrome of gestagen intolerance. Key words: dysfunctional uterine bleeding, older reproductive age, menorrhagia, leptin level, overweight and obese women, sy ndrome of gestagen intolerance. ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ Абс.ч. – абсолютне число АМо – амплітуда моди ВЖТ вЂ“ вміст жирової ткан ини ВІ – вегетативний індек с ВМС-ЛНà – внутрішньоматко ва система з левоноргестрелом ВНС вЂ“ вегетативна нерво ва система ВПР– вегетативний пока зник ритму ВР– варіаційний розмах ДМК вЂ“ дисфункціональні маткові кровотечі ДТ вЂ“ діастолічний тиск ІМТ вЂ“ індекс маси тіла ІН вЂ“ індекс напруження Мм.рт.ст . – міліметри ртутного стовпа Mo – мода МЦ вЂ“ менструальний цикл НЛФ вЂ“ недостатність люте їнової фази ПМС вЂ“ передменструальний синдром СНà – синдром неперенос имості гестагенів САВРС вЂ“ спектральний анал із варіабельності ритму серця ЧСС вЂ“ частота серцевих с корочень DUB – dysfunctional uterine bleeding HF – високочастотна складова ритму серця HFn – питома вага високочаст отної складової у загальній потужності спектра ритму серця LF – низькочастотна склад ова ритму серця LFn – питома вага низькочастотної складової у загальні й потужності спектра ритму серця VLF – дуже низькочастотна склад ова .

Приложенные файлы


Добавить комментарий