Методический электронный материал

Реферат: НАРУШЕНИЯ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА Одной из особенностей метаб олизма липидов в организме является их способность к накоплению. Среди патологических состояний, обусловленных изменением накопления л ипидов, можно выделить следующие варианты: a) ожирен ие - избыточное накопление липидов в жировой ткани, b) жирово е истощение - пониженное содержание липидов в жировых депо, c) жировы е дистрофии и липидозы - приобретенные и генетически обусловленные нару шения метаболизма липидов, приводящие к повреждающему накоплению их в р азличных органах и тканях, d) липома тозы - повышенное отложение жира в жировой ткани с опухолеобразным разра станием. Ожире ние Ожирение - избыточное накопление жира в организме, п риводящее к увеличению массы тела на 20% и более от средних нормальных вели чин ("идеальная масса тела"). В настоящее время по данным ВОЗ ожирение пред ставляет собой одно из самых распространенных заболеваний, которым в эк ономически развитых странах страдают до 30% населения. Общепринятой классификации форм ожирения до сих пор нет. Различают перв ичную форму или алиментарно– экзогенную (до 75% общего числа страдающих о жирением), о которой говорят в тех случаях, когда без явного основного заб олевания имеет место превышение нормальной массы тела. Вторичные формы ожирения могут быть обусловлены нарушениями функций эндокринных желез и церебральными нарушениями. Д.Я.Шурыгин и др. (1980) конкретизировали формы первичного и вторичного ожирения и предложили следующую классификацию : I. Формы первичного ожирения. 1. Алимен тарно-конституциональное ожирение. 2. Нейроэ ндокринное ожирение: a) гипота ламо-гипофизарное ожирение; b) адипоз огенитальная дистрофия (у детей и подростков), II. Формы вто ричного (симптоматического) ожирения. 1. Церебр альное. 2. Эндокр инные: a) гипот ироидное; b) гипоо вариальное; c) так на зываемое климактерическое; d) надпо чечниковое. Степени ож ирения: I - фактическая масса тела превышает "идеальную" не более чем на 29%; II - н а 30-49%, III - на 50-99; IV - на 100% и более. Этиология ожирения определяется многими факторами. Причины, указанные ниже, лежат в основе патогенетических механизмов развития алиментарно- экзогенного ожирения. Вместе с тем действие этих же факторов, как правил о, имеет место при вторичных формах ожирения и существенно усугубляет их течение. Ведущим фактором в развитии ожирения является положительный энергетич еский баланс - преобладание энергопотребления над энергозатратами, т.е. любое ожирение представляет собой в конце концов проблему баланса. При э том следует подчеркнуть, что доминирующим регулятором массы тела являе тся поступление калорий. Общепринято считать, что ожирение является рез ультатом переедания. Для тучных лиц характерно своеобразное пищевое "по ведение" - они с удовольствием едят любую пищу. Несомненно, что недостаточ ная физическая активность, гиподинамия способствуют развитию ожирения , но не играют главенствующей роли. Помимо вышеперечисленных факторов к тучности ведет несбалансированны й рацион питания: потребление высококалорийной пищи с избытком жиров и л егкоусвояемых углеводов. Не последнее место занимает нарушение ритма п итания; питание о преобладанием потребления большей части суточного ра циона в вечерние часы; редкие, но обильные приема пищи, злоупотребление с пециями, соленой пищей и т.д. Конституциональный фактор, наследственная предрасположенность, в осно ве которых может лежать генетически обусловленная скорость метаболиче ских реакций, также входят в число факторов, способствующих ожирению. От мечено, что в случае ожирения у одного из родителей тучность у детей набл юдается в 40% случаев. Если ожирением страдают оба родителя, тучность у дет ей встречается в 80% случаев. Доказательством, указывающими на передачу ожирения по наследству, явля ются наследственные синдромы, сопровождающиеся ожирением, например, си ндром Лоуренса-Муна-Барде-Бидля; существование линий мышей с передающим ся по наследству ожирением (линии ob/ob, db/db); высокая корреляция по массе тела у монозиготных близнецов по сравнению о дизиготными. Более непосредстве нных доказательств передачи ожирения по наследству у людей не обнаруже но. Следует помнить, что семейный характер ожирения нередко является отр ажением привычек и наклонностей. В развитии ожирения имеют значение три основных патогенетических факт ора: повышенное поступление пищи, несоответствующее энергозатратам, не достаточная мобилизация жира из депо; избыточное образование жира из уг леводов (С.Н.Лейтес). Кроме того, в настоящее время в патогенезе ожирения учитывается значени е особенностей самой жировой ткани, количество и величина жировых клето к. Регуляция количества жиров в организме может осуществляться путем ув еличения размеров адипоцитов (гипертрофия) или путем увеличения их коли чества (гиперплазия). Соответственно этим двум механизмам можно раздели ть ожирение на гипертрофическое и пигерпластическое. Наряду с указанны ми существует смешанный тип ожирения (гиперпластически-гипертрофическ ий). Изменения величины и количества адипоцитов связаны с их чувствитель ностью к действию регулирующих факторов, в частности некоторых гормоно в. Показано, что увеличенные в размерах адипоциты обладают сниженной чув ствительностью к тормозящему липолиз действию инсулина. Для развития ожирения необходима перестройка функций организма, подде рживающих постоянную массу тела, т.е. изменение скорости и направленност и обменных процессов, в регуляции которых основное место принадлежит не рвной и эндокринной системам. Регуляция аппетита - сложный многокомпонентный механизм, – одним из важ ных звеньев которого являются центры насыщения и голода, располагающие ся в гипоталамусе. Центр насыщения локализуется в вентромедиалных ядра х гипоталамуса, его разрушение приводит к гиперфагии. Разрушение венрол атеральных ядер гипоталамуса ("центр голода") вызывает анорексию. Этот ме ханизм регуляции аппетита называют "аппестатом". Очевидно, при ожирении гиперфагия обусловлена запоздалыми реакциями ц ентра насыщения, в норме тормозящего центр голода. Возможно, что наследс твенный дефект, обусловливающий дисфункцию центров насыщения и голода, связан с нарушением синтеза нейротрансмиттеров (моноаминов и пептидов ). "Центр голода" имеет многочисленные связи с дофаминергической, тогда ка к "центр сытости" - с норадренергической системой. Кроме того, показано, чт о в регуляции поступления и расходования энергии в организме участвуют эндорфинергическая и серотонинергическая иннервация. Основная роль в регуляции чувства сытости отводится холецистокинину. С читают, что прием пищи вызывает высвобождение холецистокинина, который снижает аппетит через афферентные окончания блуждающего нерва, распол оженные в кишечнике. При ожирении снижается содержание холецистокинин а в гипоталамусе, чем объясняется недостаточное угнетение чувства голо да и как результат этого избыточный прием пищи. На центры насыщения и голода могут оказывать непосредственное влияние и некоторые цереброинтестинальные гормоны (соматостатин, вещество Р, ва зоактивный кишечный пептид и др.). Активность нейронов гипоталамуса може т модулироваться деятельностью других нейронов, реагирующих на различ ные сигналы, такие как растяжение желудка, высвобождение гормонов ЖКТ, у тилизация глюкозы и т.д. Нарушение фунтами гипоталамической области у человека приводит к разв итию ожирения. Травматические, воспалительные процессы, опухоли и метас тазы злокачественных опухолей могут быть причиной диэнцефального ожир ения. Важное значение в патогенезе ожирения имеют гиперинсулинизм и инсулин орезистентность, связанная со снижением числа инсулиновых рецепторов в жировых, почечных, печёночн ых клетках и нейронах вентромедиального гипоталамуса. Инсулинорезисте нтность объясняется препятствующим усвоению глюкозы повышением конце нтрации НЭЖК в крови тучных людей. Таким образом, некоторые важные особенности метаболизма при ожирении м ожно представить в следующем порядке: 1) усилен ие липогенеза и увеличение размеров адипоцитов при переедании; 2) повыше ние метаболической активности жировых клеток; 3) увелич ение концентрации НЭЖК в крови; 4) потреб ление мускулатурой главным образом НЭЖК в условиях конкуренции НЭЖК и г люкозы (цикл Рэндла); 5) повыше ние уровня глюкозы в крови; 6) усилен ие секреции инсулина и увеличение его концентрации в крови; 7) повыше ние аппетита. Последнее приводит к перееданию и замыканию "порочного" кр уга. При ожирен ии выявляются нарушения функций гипофиза и периферических эндокринных желез. У больных ожирением часто отмечаются изменения функций половых ж елез, которые у женщин проявляются нарушением менструального цикла и ги рсутизмом (следствие измененной функции гипоталамо-гипофизарной систе мы). У страдающих ожирением, повышен уровень свободных андрогенов в сыво ротке крови вследствие снижения концентрации глобулина, связывающего половые гормоны. При ожирении развивается резистентность к тироидным гормонам и снижае тся количество рецепторов в Т 3 и Т 4 . Также снижаетс я исходный уровень и уменьшается секреция СТГ. Возможно, гиперинсулиниз м, наблюдающийся при ожирении, способствует повышению концентрации сом атомединов, а последние по механизму обратной связи ингибируют секреци ю гормона роста. Нарушается секреция пролактина, что является результат ом нарушения гипоталамического контроля секреции в высвобождения горм она из гипофиза. У 70-80% больных, страдающих ожирением, отмечается нарушение толерантности к углеводам, а у 1/4-1/5 выявляется сахарный диабет. Изучение содержания иимун ореактивного инсулина в сыворотке крови больных показало двух-трех кра тное превышение его концентрации по сравнению с лицами, имеющими нормал ьную массу тела. В крови больных с ожирением отмечается повышение уровня холестерина, тр иглицеридов, мочевой кислоты, липопротеидов очень низкой плотности и сн ижение количества липопротеидов высокой плотности. Таким образом, ожирение сопровождается нарушением всех видов обмена ве ществ и изменением функций большинства эндокринных желез. Глубокие дис гормональные изменения и нарушения метаболизма замыкаются в порочный круг, усугубляющий картину заболевания. Усиливаются эффекты липогенны х гормонов - инсулина, глюкокортикостероидов и повышается чувствительн ость к ним. Снижается действие жиромобилизущих гормонов - половых, адрен алина. Гиперсекреция альдостерона способствует задержке воды и натрия, увеличивая массу тела и уменьшая использование жиров на эндогенный син тез воды . Метаболическая имм унодепрессия, наблюдающаяся при ожирении, снижает устойчивость органи зма к инфекционным агентам и повышает вероятность развития опухолей. Ож ирение отражается на функциональном состоянии всех органов и систем, на рушает взаимоотношения регуляторных механизмов и интермедиарный обме н. Основными принципами лечения ожирения являются субкалорийная диета с пониженным содержанием жиров и углеводов, но полноценная в отношении со держания белков и витаминов, психотерапия, лечебная гимнастика, массаж. Медикаментозное лечение проводится в случае неэффективности диетотер апии. С этой целью применяют тироидные гормоны, повышающие основной обме н и усиливающие специфически-динамическое действие пищи. Показаны преп араты, угнетающие аппетит (фепранон, дезопимон и др.). В последние годы широко применяется адипозин– препарат из гипофиза кр упного рогатого скота, стимулирующий липолиз. Так как похудеть тяжелее, чем предотвратить прибавление мас c ы тела, нужно обрати ть серьезное внимание на пропаганду здорового образа жизни и проведени е профилактических мероприятий. Болез ни накопления липидов у детей Под болезнями накопления липидов (липидозы, в узком смысле сфинголипидозы) понимают гетерогенную группу заболеваний, хара ктеризующуюся нарушениями метаболизма представителей различных клас сов липидов. Многие из них являются врожденными лизосомными заболевани ями, при которых имеется дефект определенного лизосомального фермента, который участвует в катаболизме сфинголипидов. Расщепление сфинголипи дов, являвшихся нормальной составной частью прежде всего мозга, а также других органов и экстрацеллюлярных жидкостей прерывается на определён ном этапе, что ведет к их накоплению и клинически характеризуется прогре ссирующими двигательными и умственными расстройствами, поражением пар енхиматозных органов, кожи, сетчатки глаза. Болезни накопления липидов генетически обусловлены. В общем здесь имее т место аутосомно-рецессивный тип наследования за исключением болезни Фабри, которая наследуется сцепленно с X-хромосомой. Заболевания проявля ются преимущественно в грудном возрасте, однако имеются ювенильные и хр онические формы течения. Исход большей частью летальный, т.к. попытки зам естительной терапии ферментом, инкапсулированным в липосомах, не даёт о бнадеживающих результатов. Патогенез умственных расстройств при лизосомных болезнях накопления, по-видимому, базируется на двух общих следствиях недостаточной деграда ции клеточных компонентов. Накопление, превышающее, критический порог, п риводит к нарушению функций клеток и они гибнут. Кроме того, их гибель мож ет быть связана с токсическим влиянием некоторых накапливающихся дете ргентоподобных соединений. Дополнительным фактором умственных расстр ойств является искажение сложно упорядоченной геометрии нейронов. В от вет на накопление в нейронах непереваренных клеточных компонентов обр азуются необычные, очень большие отростки, называемые меганейритами. Он и больше тела родительской клетки и своими множественными шиловидными ответвлениями случайным образом, аберрантно контактируют с другими не йронами и дендритами, существенно нарушая нормальную "проводниковую сх ему" мозга. Наиболее известными и распространенными заболеваниями этой группы явл яются болезни Тея-Сакса, Гоше, Нимана-Пика и др. Болезнь Тея-Сакса - наследуемый по рецессивному типу ганглиозидоз, встре чающийся особенно часто у евреев. Для этой патологии характерна недоста точность фермента гексозаминидазы А (участвующей в катаболизме гангли озидов мозга), в результате чего эти липиды накапливаются в нейронах; при этом нарушаются функции мозга, развивается слепота и ребенок погибает, При болезни Нимана-Пика у взрослых сфингомиелин накапливается главным образом в селезенке и печени; у детей наблюдается умственная отсталость и ранняя смерть. Заболевание обусловлено недостатком одного из изоферм ентов сфингомиелиназы. Болезнь Гоше характеризуется избыточным отложением цереброзидов в мак рофагах селезенки, печени, лимфатических узлов и костного мозга вследст вие генетически предопределенного дефекта фермента гликоцереброзида зы. Прежде чем перейти к рассмотрению частных вопросов нарушений липопрот еидного обмена и атеросклероза необходимо остановиться на некоторых общих положениях метаболизма холе стерина а организме, характеристике состава и образования транспортны х форм липидов крови. Пути м етаболизма холестерина Первый основной путь превращения холестерина (ХС) в живых системах - это его окисление. При этом в молекуле ХС появляются новы е полярные группы, повышается его растворимость в воде, что способствует его выведению из организма. Около 60-80% всего ХС из организма человека вывод ится в виде его окисленных продуктов. До 80-90% от всего количества ХС организма может превращаться а печени в желч ные кислоты. Это основной путь выведения ХС из организма млекопитающих. Другой вариант окисления ХС в организме - это биосинтез стероидных гормо нов. В стероиды превращается не более 3% от всего количества ХС в организме . Второй основной путь превращения XС в организме – это его эстерификация . Реакции эстерификации осуществляют три ферментные системы. Две из них эстерифицируют ХС органическими кислотами, а одна - серной кислотой, фер мент лецитин-холестерин-ацилтрансфераза (ЛХАТ) осуществляет реакцию эс терификации в плавмэ крови» Внутриклеточная реакция эстерификации осу ществляется ацил-КоА-холестерин-ацилтрансферазой (АХАТ), использующей в качестве косубстрата КоА-производные жирных кислот. Реакцию эстерифик ации ХС сульфатом осуществляет фермент холестерин-сульфотранофераза ( ХСТ). В организме человека выделяется два основных фонда ХС вЂ“ структурный фо нд, представленный свободным ХС плазматических мембран, и метаболическ и активный ХС, фонд которого гетерогенен. Последний представлен в первую очередь эфирами холестерина липопротеидов клеток и плазмы крови, котор ые выполняют транспортную функцию. Важное место в обеспечении нормального метаболизма липидов и ЛП занима ет фермент ЛХАТ. Свободный холестерин клеток легко обменивается с холес терином ЛП плазмы. Однако, подвергаясь эстерификации в кровеносном русл е под влиянием ЛХАТ, он утрачивает метаболическую активность и способно сть свободно проникать в клетки. Параллельное включение холестерина в с остав липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) предопределяет перенос ег о к месту катаболизма в печень. Таким образом, ЛХАТ и ЛПВП составляют внек леточную систему выведения ХС. Снижение активности ЛХАТ (а фактически эт о уменьшение влияния фактора, регулирующего гомеостаз холестерина в кл еточной мембране) обусловливает накопление его на предшествующих этап ах метаболизма, увеличение содержания в клеточных мембранах, что проявл яется в повышении их "жесткости", снижении подвижности молекулярных комп онентов мембраны и ее проницаемости. Всё это в совокупности служит предп осылками для развития атеросклероза. Состав и образование липоп ротеидов Плазменные липиды первично в воде нерастворимы. О ни транспортируются в кровь в форме липопротеидов (ЛП). Эти агрегаты сост оят из специфических белков и различных представителей класса липидов: триглицеридов, холестерина и фосфолипидов. Так как липиды имеют меньшую плотность чем вода, а белки – большую плотн ость, то различные липопротеидные фракции различаются по плотности: ПЃ=0,92– 1,21 г/мл. П о мере снижения плотности увеличивается диаметр частиц. Основное значе ние главных составных частей липопротеидов может быть охарактеризован о следующим образом: триглицериды и холестерин являются транспортируе мыми составными частями, фосфолипиды служат преимущественно как посре дники растворения, а апопротеины - могут выполнять множество биологичес ких функций, например, некоторые из них осуществляют функцию кофакторов ряда ферментов, участвующих в обмене липопротеидов. В основе разделения липопротеидов лежит разница по плотности и электро форетической подвижности. Выделяют несколько классов липопротеидов. 1. Хиломикроны – ХМ ( ПЃ=0,960 г/мл, состоят главным образом из жиров и тонкой белковой "скорлупки", являются самыми крупными частицами, имеющими диаметр около 100– 500 нм). Содержание триглицеридов составляет – 86%, холестерина – 1%, фосфо липидов – 7%. 2. Липопр отеиды очень низкой плотности (ЛПОНП) или пре- ОІ- липопротоиды ( ПЃ=1,006– 1,019 г/мл; агрегаты, содержащие до 60% триглицеридов, 15% холестер ина, 16% фосфолипидов, 15% - белков, размер частиц 30-80 нм). 3. Липопр отеиды низкой плотности (ЛПНП), или ОІ- липопротеиды ( ПЃ=0,019– 1,063 г/мл; имеют в своём составе до 45% холестерина, 22% фосфолипидов, 10% тр иглицеридов и около 20-25% белка, размер частиц около 20 нм). 4. Липопр отеиды высокой плотности (ЛПВП), или О±- липопротоиды ( ПЃ=1,063– 1,21 г/мл; характеризуются наличием белков до 15%, триглицеридов – 4%, ф осфолипидов - 25%, холестерина – 25%, размер частиц 5– 15 нм). 5. Липопр отеиды очень высокой плотности (ЛПОВП) ( ПЃ=1,21 г/мл; содержат преимущественно жирные кислоты, связанн ые с альбумином). ЛП являютс я мицеллярными структурами. Белковый компонент ЛП приставляет собой гр уппу гетерогенных белков. В настоящее время из них хорошо изучены 9 белко в (полипептидов), отличающихся между собой по аминокислотному составу, м олекулярной массе и свойствам (апопротеины: A-I, А-II, В, C-I, С-II, С- III, D, Е и F). Способностью образовывать плазменные ЛП обладают только две ткани чел овеческого организма: паренхиматозные клетки печени и эпителиальные к летки слизистой оболочки тонкого кишечника. В печени образуются ЛПОНП и ЛПВП, в кишечнике - ХМ, ЛПОНП, ЛПВП, т.е. формируются так называемые насцентн ые ЛП, существенно отличающиеся по составу и форме от соответствующих кл ассов ЛП, циркулирующих в крови. После контакта с плазмой и взаимодейств ия с циркулирующими в крови ЛП при участии лецитин-холестерин-ацилтранс феразы (ЛХАТ), активатором которой является апо-А-1, насцентные ЛП быстро п ревращаются в нативные плазменные ЛП. При этом насцентные ЛП получают от циркулирующих ЛП некоторые компоненты, в частности апопротеины. Насцен тные ЛПОНП получают отсутствующие в них апо-С, а ЛПВП - апо-А. В сосудистом русле под действием липопротеидлипазы (ЛПЛ), которая активи руется апо-С-II, ХМ и ЛПОНП теряют основную часть триглицеридов (ТГ), жирные к ислоты которых поступают в жировую ткань. При этом ХМ превращаются в бог атые апо-Е и ЭХС (эфира холестерина) "ремнанты" ХМ, которые поглощаются печ енью с помощью специфических рецепторов. ЛПОНП после потери основной массы ТГ превращаются в ЛПНП при участии печ еночной триглицеридлипазы. В процессе гидролиза триглицеридов ХМ и ЛПО НП некоторые компоненты этих ЛП переносятся с них на ЛПВП, и этот перенос является необходимым условием нормального катаболизма ХМ и ЛПОНП и их п ревращения в другие ЛП. ЛПНП, образовавшиеся из ЛПОНП, поглощаются главным образом периферичес кими тканями, на клетках которых существуют специфические рецепторы к а по-В. Эти же рецепторы отличаются высокой специфичностью и к апо-Е, а следо вательно, способствуют поглощению клетками ЛП, содержащих апо-Е (ЛПОНП, Л ПВП). Таким образом, апо-В и апо-Е-рецепторы способствуют поддержанию пост оянного уровня холестерина в клетках периферических тканей независимо от концентрации в крови. Литература 1. Патологическая физиоло гия /Под ред. А.Д.Адо и Л.М.Ишимовой. М.: Медицина, 1980. - С. 247-254. 2. Патологическая физиология /По д ред. Н.Н.Зайко. – Киев: Вища школа, 1985. - С. 256-264, С. 392-400. 3. Овсянников В.Г. Патологическая физиология (типовые патологические процессы). Учебное пособие. - Издател ьство Ростовского университета. - 1987. С. 67-73. 4. Лекционный материал. 5. Галлер Г., Ганефельд М, Яросс В. Н арушения липидного обмена. - М.: Медицина, 1979. - 334 с.

Приложенные файлы


Добавить комментарий